劉巍峰 丁宜 楊勇昆 金韜 宮麗華 孫揚 郝林 牛曉輝
纖維結(jié)構(gòu)不良(fibrous dysplasia,F(xiàn)D)在世界衛(wèi)生組織(WHO)2013版中歸類為性質(zhì)不明的良性腫瘤[1],占良性骨腫瘤的5%~10%,分為單骨和多骨發(fā)病,比例分別為70%~80%和20%~30%,此外還包括McCune-Albright綜合征(2%~3%)和極罕見的Mazabraud綜合征[2]。FD多為兒童期即可發(fā)現(xiàn)的良性表現(xiàn),在成年后進(jìn)入相對靜止和休眠的狀態(tài),其影像學(xué)特征性表現(xiàn)為正常骨結(jié)構(gòu)被異常的纖維骨組織替代,呈現(xiàn)透亮區(qū)域和“毛玻璃”樣改變,骨小梁結(jié)構(gòu)消失,髓腔發(fā)病且局限于骨內(nèi),其骨外仍光滑且無骨膜反應(yīng)[3]。單骨和多骨發(fā)病的FD均存在潛在惡變風(fēng)險,多骨病變的幾率更大,尤其是McCune-Albright和Mazabraud綜合征[4-5],文獻(xiàn)報道的惡變率<1%[6],Col?ey和Stewart在1945年第一次對多骨發(fā)病的FD惡變?yōu)槿饬鲞M(jìn)行了闡述[7],出現(xiàn)皮質(zhì)破壞或者軟組織包塊提示著惡性轉(zhuǎn)變或者囊性變[2],由于在治療原則上的迥異,因此鑒別是否發(fā)生惡變極其重要,避免過度和不當(dāng)治療。本研究回顧性分析2006年3月至2017年3月北京積水潭醫(yī)院收治的394例FD,對其中7例惡變進(jìn)行病例對照研究,旨在明確:1)FD惡變的流行病學(xué)和臨床特征;2)對比FD病例,判斷惡變的高危因素;3)FD惡變的腫瘤學(xué)結(jié)果和功能評價。
回顧性分析北京積水潭醫(yī)院2006年3月至2017年3月行手術(shù)治療的FD及惡性變患者;納入標(biāo)準(zhǔn):研究組為1)3位骨腫瘤病理??漆t(yī)師確認(rèn)病理報告為惡性腫瘤;2)具有典型病史、影像學(xué)資料及既往FD病理學(xué)證據(jù);3)隨訪時間≥12個月或12個月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤學(xué)隨訪終點。對照組為1)病理學(xué)診斷確診為FD;2)根據(jù)研究組病例的性別、年齡、發(fā)病部位等資料,篩選出上述參數(shù)相同或相近的病例,按照1:2進(jìn)行配比;3)隨訪時間≥12個月。排除標(biāo)準(zhǔn):1)未接受手術(shù)治療的患者;2)隨訪時間<12個月。共21例患者納入本研究。研究組7例,其中男性3例,女性4例,平均和中位年齡分別為45.6和47(24~60)歲,股骨6例,脛骨1例,2例為單骨病灶,5例為多骨病灶;對照組14例,其中男性6例,女性8例,平均和中位年齡分別為34.1歲和32(15~61)歲,股骨12例,脛骨2例,6例為單骨病灶,8例為多骨病灶。所有患者術(shù)前均行X線平片、增強(qiáng)CT掃描、全身骨顯像、血液生化包括堿性磷酸酶(alkline phosphatase,AKP)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)檢測。研究組6/7例行術(shù)前MRI增強(qiáng)掃描確認(rèn)病灶范圍,對照組7/14行術(shù)前MRI掃描。術(shù)前研究組所有病例均行穿刺活檢,對照組復(fù)發(fā)病例采取原病理會診4例,初診10例均行穿刺活檢。研究組X線表現(xiàn)7/7例均出現(xiàn)病灶部位明顯溶骨性破壞及囊性變,CT平掃7/7例出現(xiàn)皮質(zhì)破壞,CT軟組織增強(qiáng)影像6/7例可見骨外軟組織包塊并明顯強(qiáng)化。對照組X線表現(xiàn)11/14例出現(xiàn)病灶部位溶骨破壞囊性變,CT平掃3/14例出現(xiàn)皮質(zhì)破壞,CT增強(qiáng)影像14例均未見骨外軟組織包塊影。
研究組7例術(shù)前穿刺病理中,6例明確報告為惡性變,其中1例回報仍為FD。其中5例為復(fù)發(fā)病例,既往有FD病理學(xué)證據(jù),2例為初次手術(shù)病例,均為多骨FD,其中1例穿刺活檢分別在股骨上端和股骨下端取材,證實股骨下端惡變而股骨上端仍為纖維結(jié)構(gòu)不良。另1例在股骨上段和股骨中段分別穿刺,證實股骨上段惡變而股骨中段仍為FD。本研究患者知情同意并獲得北京積水潭醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。
1.2.1 手術(shù)方式及術(shù)后處理 研究組:1)4例采用瘤段截除、人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)計劃病灶范圍及長度,行廣泛邊界切除,2例行股骨上段髖關(guān)節(jié)腫瘤型假體置換(圖1),2例行股骨下段膝關(guān)節(jié)腫瘤型假體置換。術(shù)后常規(guī)留置負(fù)壓引流2根;2)1例行股骨上段截骨矯形、動力髖螺釘內(nèi)固定術(shù)。本例為多骨型FD,32年前股骨上段刮除植骨術(shù),目前股骨上段髖內(nèi)翻牧羊拐畸形,本次穿刺活檢仍回報FD。經(jīng)術(shù)前測量髖內(nèi)翻畸形角度及股骨頸前傾角畸形角度,設(shè)計三維截骨線,股骨頸病灶行刮除骨水泥填充,截骨后采用動力髖螺釘內(nèi)固定。術(shù)后常規(guī)放置引流管1根。以上術(shù)后患者常規(guī)穿戴彈力梯度襪及使用充氣式腿泵預(yù)防下肢靜脈血栓。術(shù)后靜脈抗生素使用至引流管拔除為止;3)2例行截肢術(shù)。均為多骨型FD,1例為股骨下段惡性變,因腫瘤巨大緊鄰血管神經(jīng),行大腿截肢術(shù)(圖2)。1例為脛骨惡性變,行大腿截肢術(shù)。術(shù)后常規(guī)留置引流管1根。術(shù)后靜脈抗生素使用3 d。所有患者術(shù)后引流量<20 mL/24 h后拔除引流管。
對照組:1)6例行股骨上段病灶刮除、骨水泥填充、動力髖螺釘內(nèi)固定術(shù);2)4例行行股骨上段截骨矯形、動力髖螺釘內(nèi)固定術(shù);3)4例行病灶刮除、骨水泥填充、解剖型鈦板內(nèi)固定術(shù)。包括2例股骨下段和2例脛骨病灶。術(shù)后處理均采用常規(guī)放置引流管1根,引流量<20 mL/24 h后拔除引流管。術(shù)后患者常規(guī)穿戴彈力梯度襪及使用充氣式腿泵預(yù)防下肢靜脈血栓。術(shù)后靜脈抗生素使用至引流管拔除為止。
1.2.2 隨訪及療效評價 所有患者均制定規(guī)律的隨訪計劃:術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次,第3年每4個月隨訪1次,第4~5年每6個月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括病灶局部及胸部影像學(xué)檢查、全身掃描及包括AKP和LDH的實驗室檢查。隨訪方法有患者門診隨訪,家屬攜帶影像學(xué)資料復(fù)查,微信視頻資料復(fù)查以及電話隨訪。療效評價指標(biāo)包括生存狀態(tài)、腫瘤學(xué)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移狀態(tài)、術(shù)后并發(fā)癥情況及其它。末次隨訪時使用美國骨腫瘤學(xué)會(MSTS)93版功能評分系統(tǒng)量表評估生存患者下肢功能狀態(tài)。
采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。分類變量的組間比較采用χ2檢驗;非正太分布的獨立樣本組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;配對樣本組間比較采用Wilcoxon檢驗;使用獨立樣本t檢驗作連續(xù)變量的組間比較;檢驗水準(zhǔn)α值取雙側(cè)0.05。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
研究組和對照組在性別,年齡、部位,發(fā)病類型方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1),二者具有可比性。研究組7例惡變患者的流行病學(xué)資料、影像學(xué)特征、手術(shù)方式、病理學(xué)結(jié)果、放化療情況、腫瘤學(xué)結(jié)果、并發(fā)癥和生存情況等資料完整(表2)。所有患者均獲得隨訪,研究組平均和中位隨訪時間為175個月和205(3~396)個月,惡變后平均和中位隨訪時間分別為26個月和25(3~51)個月。
研究組患者5例達(dá)到廣泛切除,1例根治性切除,另1例由于術(shù)前活檢仍支持纖維結(jié)構(gòu)不良,且患者為牧羊拐畸形,故行股骨上段截骨矯形術(shù)。術(shù)后病理考慮未分化多形性肉瘤,患者因個人原因未行進(jìn)一步手術(shù)。本組患者疼痛術(shù)后VAS評分較術(shù)前顯著下降(Z=-2.384,P=0.017)。研究組較對照組術(shù)前AKP對比明顯增高(Z=-2.314,P=0.021),術(shù)后AKP兩組無顯著性差異(Z=-0.821,P=0.412),術(shù)前LDH水平(Z=-1.269,P=0.205)和術(shù)后LDH水平(Z=-0.075,P=0.940)兩組比較均無顯著性差異。且研究組術(shù)后復(fù)查AKP發(fā)現(xiàn),較術(shù)前下降明顯(Z=-2.366,P=0.018),術(shù)后LDH水平較術(shù)前亦有明顯下降(Z=-2.028,P=0.043)。術(shù)后研究組和對照組的AKP和LDH水平對比均無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為Z=-0.821,P=0.412和Z=-0.075,P=0.940)。術(shù)后傷口愈合良好,無1例感染等近期并發(fā)癥。1例股骨下段人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后2年5個月出現(xiàn)關(guān)節(jié)無菌性松動,無明顯疼痛及功能障礙,未行關(guān)節(jié)翻修繼續(xù)隨訪觀察。對照組均行囊內(nèi)邊界手術(shù),無術(shù)后感染及內(nèi)固定失效等并發(fā)癥,MSTS功能評分平均為(95.0%±3.9%),優(yōu)于研究組的功能評分86.0%±10.9%(F=5.689,P=0.029)。
表1 研究組和對照組的基線資料對比 n(%)
研究組7例患者術(shù)后病理分別為骨肉瘤4例,低級別梭形細(xì)胞肉瘤2例,未分化多形性肉瘤1例,其中3例行輔助化療,化療方案為甲氨蝶呤(10 g/m2)、順鉑(80mg/m2)+阿霉素(60mg/m2)、異環(huán)磷酰胺(15g/m2)序貫治療12個周期。無患者接受術(shù)后輔助放療。2例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā),分別為1例囊內(nèi)邊界的截骨矯形病例和1例股骨上段低級別梭形細(xì)胞肉瘤病例,前者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)化療未行手術(shù)治療,后者為假體周圍軟組織復(fù)發(fā),行再次腫瘤局部切除后無瘤生存。2例患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,其中1例為上述囊內(nèi)邊界患者,另1例為多骨病變股骨下段惡變行大腿截肢術(shù)后轉(zhuǎn)移,術(shù)后3個月因肺轉(zhuǎn)移死亡。對照組均為良性FD,主要治療原則為預(yù)防骨折和矯正畸形,且病灶均采取骨水泥填充而非植骨,因此無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等腫瘤學(xué)問題。
研究組和對照組在術(shù)前疼痛評分方面顯示出較大的差異,在無合并病理骨折前提下,研究組的疼痛程度顯著高于對照組(Z=-3.317,P=0.001),同時從影像學(xué)方面作者發(fā)現(xiàn),由于FD為典型的毛玻璃樣改變可以被溶骨破壞囊性變所替代,此征象在兩組間的發(fā)生率均較高,研究組100%(7/7)出現(xiàn)了囊性變,而對照組78.6%(11/14)有囊性變表現(xiàn),但二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.750,P=0.521),皮質(zhì)破壞在研究組的發(fā)生率為100%(7/7),而在對照組的發(fā)生率僅為21.4%(3/14),前者顯著高于后者(χ2=11.550,P=0.001),同樣骨外軟組織包塊的發(fā)生率在研究組高達(dá)85.7%(6/7),但是在對照組未出現(xiàn)骨外軟組織包塊,二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=16.800,P<0.001)。在術(shù)前檢查過程中發(fā)現(xiàn),兩組行CT增強(qiáng)掃描結(jié)果顯示,增強(qiáng)前研究組和對照組CT值無顯著性差異(Z=-0.785,P=0.433),增強(qiáng)后研究組顯著高于對照組的CT值(Z=-3.659,P<0.001)。同時可見研究組病灶在增強(qiáng)后的CT值較增強(qiáng)前明顯升高(Z=-2.371,P=0.018),見表3。
表2 研究組7例FD臨床資料
表3 FD惡變風(fēng)險單因素分析 n(%)
圖1 男性,46歲,右骨盆及下肢多骨病灶FD
FD惡變是一種極為罕見的病例,文獻(xiàn)報道絕大部分為個案[8],有研究報道了28例患者,其惡變發(fā)生率為2.4%[9]。疼痛、腫脹和包塊為主要的臨床表現(xiàn)[5],在本研究中,7例患者均有不同程度的中重度疼痛,4例可捫及局部腫脹、明顯軟組織包塊。而對照組患者疼痛均較為輕微,4例股骨近端髖內(nèi)翻牧羊拐畸形的患者伴有間歇性疼痛,無需藥物止疼。流行病學(xué)分析,多骨型及頜面部的FD惡變的幾率較高[10],肢體的單骨型惡變較為少見[5],在單骨病變的發(fā)生率<1%而在多骨病變中可達(dá)4%[3]。本研究惡變率為1.8%(7/394),其中單骨型為2例,多骨型為5例。在惡變時間方面,F(xiàn)D會自然發(fā)生,也會放射治療后出現(xiàn)[9],大部分報道的惡變病例均有外科手術(shù)病史,從初次手術(shù)至惡變的時間間隔數(shù)年不等[6,11],本研究有2例未經(jīng)任何治療出現(xiàn)惡變,另外5例從初次手術(shù)到惡變的時間平均為17(3~31)年。因此對于FD患者數(shù)年后在原手術(shù)部位出現(xiàn)的疼痛、腫脹和包塊,應(yīng)關(guān)注。FD惡變的組織學(xué)類型以骨肉瘤最為常見,其次為纖維肉瘤、軟骨肉瘤以及未分化多形性肉瘤[9,12],本研究病理學(xué)類型骨肉瘤為57.1%(4/7)。組織病理學(xué)的確定為下一步輔助治療提供依據(jù)(圖3)。FD可以伴有G核苷酸結(jié)合蛋白α亞基(G-nucle?otide binding protein alpha sub unit,GNAS)突變,但是目前尚未明確突變和惡變有關(guān)聯(lián)[13],但是如果對繼發(fā)惡變的骨肉瘤進(jìn)行GNAS檢測,有利于判定其是否為FD來源[14]。Zreik等[6]報道了FD惡變中檢測出異常角蛋白表達(dá),而這種表達(dá)可見于未分化的肉瘤或骨肉瘤中。
圖3 FD惡變后的FD區(qū)域和惡變區(qū)域病理學(xué)表現(xiàn)
FD的典型影像學(xué)表現(xiàn)為毛玻璃樣“Ground-Glass”改變,隨著病史的延長,可以出現(xiàn)局部的囊性變、邊緣硬化等改變,總體仍表現(xiàn)為基質(zhì)較為均一,邊界清楚的良性改變,部分會出現(xiàn)皮質(zhì)破壞,但是FD惡變后往往出現(xiàn)病灶內(nèi)溶骨破壞,部分伴有礦物化改變,基質(zhì)混雜不均勻,邊界不清楚,除了皮質(zhì)破壞往往可以伴隨骨膜反應(yīng)和軟組織包塊等惡性征象[5],本研究組病例中所有病例均出現(xiàn)皮質(zhì)破壞,85.7%(6/7)伴有軟組織包塊,和文獻(xiàn)報道基本一致。研究組CT影像中4例可見皮質(zhì)破壞旁出現(xiàn)腫瘤性礦物化表現(xiàn),在軟組織增強(qiáng)窗可見FD惡變后軟組織包塊CT值明顯增高,顯示出豐富血運狀態(tài),反映出腫瘤活躍程度。在MR影像中,T1加權(quán)像顯示低~中信號,部分由于腫瘤基質(zhì)混雜而信號不均,T2加權(quán)顯示出異質(zhì)性高信號,較對照組FD信號明顯增高。在T1抑脂增強(qiáng)影像顯示軟組織包塊增強(qiáng)明顯,周圍伴有輕度水腫。FD惡變后全身骨顯像攝取異常明顯,本組病例中由于對照組病灶部位同樣攝取活躍,二者差異較小。因此從兩組比較的統(tǒng)計分析看,皮質(zhì)破壞、軟組織包塊,CT增強(qiáng)值顯著升高,在本研究中顯示出FD惡變的高危因素。本研究對AKP和LDH水平進(jìn)行了監(jiān)測和對比,發(fā)現(xiàn)研究組術(shù)前AKP顯著高于對照組,而術(shù)后兩組AKP無顯著性差異;且研究組術(shù)后AKP和LDH均較前術(shù)前有明顯下降。AKP在骨肉瘤等成骨性腫瘤中可以顯著升高,多中心骨肉瘤的AKP值甚至可以為正常值的數(shù)10倍,且是骨肉瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后因素[15-16],F(xiàn)D惡變最多見為骨肉瘤,本組病例中惡變的主要為骨肉瘤,因此AKP的升高可能提示FD生物學(xué)行為的改變。LDH水平可預(yù)示腫瘤細(xì)胞活性,是反映腫瘤負(fù)荷的重要指標(biāo)[17],研究組和對照組術(shù)前LDH水平對比無顯著性差異,但是術(shù)后較術(shù)前有顯著下降,首先考慮FD惡變病例LDH水平的改變與其他腫瘤可能存在差異,其次可能與樣本量相關(guān)。
FD惡變后的治療并無特殊性,取決于病灶的部位和惡變后的類型。大部分患者之前均有手術(shù)病史,并且?guī)缀蹙?jīng)歷過刮除植骨和復(fù)發(fā),Leet等[18]對23例多骨發(fā)病的FD行刮除植骨手術(shù),平均年齡13歲,共計52次植骨術(shù),平均隨訪時間19.6年(29個月~47年),評估移植骨生存率發(fā)現(xiàn)中位生存時間為14.5年,平均年齡20.9歲的患者組骨移植生存時間顯著長于平均年齡9.8歲的兒童組。有研究認(rèn)為植骨對于FD的治療作用有限,尤其是年輕患者,植骨后再次復(fù)發(fā)為FD成分概率較高。反復(fù)復(fù)發(fā)多次行手術(shù)治療也是FD惡變的潛在因素之一[19]。本組患者中5/7均接受過刮除植骨手術(shù)。惡變后病理5例為高級別惡性腫瘤,其中3例行術(shù)后輔助化療,另2例未行化療者,1例出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡,1例無瘤生存。肢體FD惡變極為罕見,文獻(xiàn)多為個案報道,對于治療缺乏大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[20]。由于多骨發(fā)病的FD常累及顱面部,顱頜骨惡變常有病例報道[11],Cheng等[21]總結(jié)了3例顱面部FD惡變病例并進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧,顯示顱面部FD惡變病例預(yù)后不良,主要原因為復(fù)發(fā)和全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。肢體的FD惡變?yōu)楣侨饬雠c原發(fā)骨肉瘤的生物學(xué)行為是否一致,仍需進(jìn)一步研究。根據(jù)本研究結(jié)果顯示,截至隨訪期85.7%(6/7)的患者生存,預(yù)后相對較好。
McCune-Albright(MAS)綜合征極為罕見,1936年McCune首先報道,隨后1937年Albright也報道1例[22]。預(yù)計人群發(fā)病率為1/10萬~1/100萬之間,可累及多臟器病變,皮膚的牛奶咖啡斑、多發(fā)FD、內(nèi)分泌異常(性早熟,甲狀腺功能亢進(jìn),Cushing綜合征等)為MAS臨床三聯(lián)征。臨床上符合其中兩條即可診斷。多為兒童期發(fā)病,女性發(fā)病率高于男性,MAS可發(fā)生惡變,惡變率約為1%,如發(fā)生惡變治療原則與普通FD惡變一致,僅需行該病其他合并癥的對癥支持治療[23]。Mazabraud綜合征是一類罕見的肌內(nèi)黏液瘤合并單骨或多骨FD,Henschen于1926年首先描述,Mazabraud在1957年進(jìn)一步闡述了二者相關(guān)性,并命名為Mazabraud綜合征[24]。目前尚無確切人群發(fā)病率統(tǒng)計,女性多于男性,F(xiàn)D可以累及多骨,肌內(nèi)黏液瘤常發(fā)生與大腿及臀部大肌群,本綜合癥可以同時伴發(fā)MAS[25],本病FD惡變后的治療與普通FD惡變相似,肌內(nèi)黏液瘤屬于良性腫瘤,伴有疼痛或壓迫癥狀,可以考慮手術(shù)切除。這兩類綜合征中FD惡變病例報道罕見,預(yù)后需要進(jìn)一步研究。
總體而言,本研究對FD惡變與單純FD病例進(jìn)行了分組對照研究,針對FD惡變患者的臨床及影像學(xué)特點探求早期診斷和甄別的高危因素,并報告本研究病例的治療結(jié)果。仍存在下述不足:1)病例樣本較少,導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)分析可能存在偏倚;2)由于FD存在多骨發(fā)病現(xiàn)象,在病例對照研究中,選擇條件相當(dāng)?shù)呐浔炔±嬖谝欢ɡщy;3)本研究為回顧性研究,病例跨度大,外科治療存在一定的異質(zhì)性;4)FD惡變的機(jī)制仍值得進(jìn)一步研究。
綜上所述,F(xiàn)D發(fā)生惡性變的概率較低,缺乏大樣本惡變病例的統(tǒng)計學(xué)分析和研究結(jié)果,惡變后病理以骨肉瘤多見,生物學(xué)行為表現(xiàn)為高級別惡性腫瘤。本研究對FD惡變的病例對照研究發(fā)現(xiàn),VAS評分、AKP值、皮質(zhì)破壞、是否存在軟組織包塊以及CT增強(qiáng)值有助于臨床判斷FD是否惡變,廣泛外科邊界切除為主要治療方法。