王中泰 吳芳 顏彬桔 屈晶晶 張永昌 楊農(nóng)

原發(fā)性支氣管肺癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均位居第一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總病例數(shù)近85%［1］。目前，針對NSCLC的第三代細胞毒性藥物的發(fā)展局限于更好的耐受性和更輕的不良反應(yīng)，療效進步較為有限，總生存期（overall survival，OS）不足1 年，客觀緩解率（objective response rate，ORR）僅30%［2］。因此，如何在化療基礎(chǔ)上進一步提高療效，延長NSCLC患者OS成為目前抗腫瘤治療的研究方向。血管生成指從已形成的血管基礎(chǔ)上新生成血管，是抗腫瘤治療的重要治療靶點［3］。在晚期NSCLC領(lǐng)域抗血管生成治療已開展了大量探索，按藥物靶點及作用機制分為兩類：以血管生成為靶點的單克隆抗體和抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine ki?nase inhibitor，TKI）。前者包括貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗，在臨床上已有廣泛研究和應(yīng)用（表1），其作用機制見圖1，而抗血管生成TKI的臨床應(yīng)用尚在探索中。本文將對NSCLC抗血管生成的治療策略進行探討。

1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是特異性靶向血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的人源化單克隆抗體，其聯(lián)合治療模式在臨床上已廣泛應(yīng)用，聯(lián)合藥物主要包括細胞毒化療藥物和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor recep?tor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）。

1.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療

ECOG 4599研究將納入878例非鱗NSCLC患者隨機分配至紫杉醇/卡鉑或聯(lián)合貝伐珠單抗（15 mg/kg）組。結(jié)果顯示，聯(lián)合組對比單獨化療組中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）延長近2個月，OS首次超過1年，ORR顯著提升［4］。由此，貝伐珠單抗在2004年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為晚期NSCLC的一線用藥。2009年有研究進一步將高劑量（15mg/kg）和低劑量（7.5 mg/kg）的貝伐珠單抗與單純化療進行對比，結(jié)果顯示聯(lián)合低劑量貝伐珠單抗在mPFS、ORR上更具優(yōu)勢［5］。有研究以中國NSCLC患者為研究對象，一線接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗的人群中位OS（median OS，mOS）達24.3個月，較單純化療組延長近7個月（24.3個月vs.17.7個月），ORR也有顯著提升。該研究結(jié)果優(yōu)于以往以西方人群為研究對象的數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出貝伐珠單抗在亞洲人群中的療效［6］。近些年開展的多項研究結(jié)果，見表1。

貝伐珠單抗的維持治療在多項研究中展現(xiàn)出較好的藥物耐受性和療效。有研究將貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合培美曲賽維持進行療效對比，結(jié)果顯示聯(lián)合維持治療的mPFS顯著提升［10］。有研究旨在尋找最佳維持治療方案，然而兩組mOS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅在培美曲賽組略有PFS的提升［11］。

二線使用貝伐珠單抗在多項臨床試驗中表現(xiàn)出較好的耐受性和療效。一項Ⅱ期臨床研究中貝伐珠單抗二線聯(lián)合化療獲得5.8個月的PFS，12.5個月的OS［12］。中國一項回顧性分析將貝伐珠單抗聯(lián)合化療一、二線療效進行直接對比，結(jié)果顯示一、二線治療組中ORR分別為23.1%和5.0%（P=0.020），疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為84.6%和50.0%（P=0.001），然而OS無顯著性差異（27.2個月vs.29.6個月，P=0.740）［13］。

跨線使用貝伐珠單抗在NSCLC中的證據(jù)尚不充分。有研究顯示，跨線使用貝伐珠單抗僅為患者帶來1個月的PFS和2.1個月的OS獲益［14］。2017年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）報道的AvaALL（MO22097）研究未達到主要觀察終點，次要觀察終點PFS以及疾病進展時間（time to progression，TTP）的延長僅能提示貝伐珠單抗的跨線治療有獲益趨勢［15］。

表1 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合化療治療進展期NSCLC的臨床研究

表1 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合化療治療進展期NSCLC的臨床研究（續(xù)表1）

?圖1 貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗的抑制作用以及內(nèi)皮細胞中VEGF受體的作用機制

上述研究中≥3級藥物不良反應(yīng)主要集中在肺出血、高血壓以及蛋白尿，部分患者的死亡也與出血相關(guān)的不良反應(yīng)有直接聯(lián)系。有研究報道最常見的≥3級的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺栓塞28例（1%），≥3級的肺出血和出血的人數(shù)分別為15例（1%）和80例（4%）［16］。另個一項Ⅳ期研究中不良反應(yīng)發(fā)生率為19.7%，≥3級的出血占4.1%［17］?；谀X出血風(fēng)險，既往研究往往會排除腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。但隨后的研究證實貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的腦出血風(fēng)險在可控范圍內(nèi)：PA?SPORT研究入組115例腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中發(fā)生≥2級的顱內(nèi)出血患者未報道1例［18］。隨后一項Meta分析顯示，接受過貝伐珠單抗治療的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者發(fā)生4級顱內(nèi)出血的概率僅為3.3%［19］。近期的BRAIN研究僅報道1例接受貝伐珠單抗治療后發(fā)生腦出血的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者［20］。

1.2 貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKIs

貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKIs策略的優(yōu)越性在Ⅱ期臨床試驗（JO25567）研究中首次展現(xiàn)。研究招募154例EGFR突變型NSCLC患者，一線厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（EB組）相比單用厄洛替尼（E組）療效顯著提升，mPFS分別為16.4個月和9.8個月（P＜0.001）［15］。有研究顯示，總體人群mPFS為13.8個月，1年P(guān)FS率為56.7%，其中36例T790M突變陽性患者mPFS和1年P(guān)FS率分別顯著提升至16.0個月和72.4%［21-22］?；谏鲜鲅芯?，2016年6月歐盟批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼用于含EGFR突變的不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。然而，在2018年ASCO會議上公布（JO25567）研究最新數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，兩組PFS的顯著差異并未轉(zhuǎn)化為OS的差異（EB組：47個月，E組：47.7個月，P=0.327）。此外，一項單臂Ⅱ期臨床研究評估了同為一代EGFR-TKIs的吉非替尼與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療療效。主要觀察終點1年P(guān)FS為56.7%，24例19外顯子缺失突變?nèi)巳簃PFS獲益更顯著（18.0個月vs.9.4個月）［23］。有關(guān)貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKIs二線和維持治療的研究，見表2。

表2 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合EGFR-TKIs治療進展期NSCLC的臨床研究

表2 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合EGFR-TKIs治療進展期NSCLC的臨床研究（續(xù)表2）

1.3 貝伐珠單抗聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

貝伐珠單抗聯(lián)合免疫檢查點抑制劑阿特珠單抗應(yīng)用于腎細胞癌已表現(xiàn)出較好的療效和安全性［27］，而在NSCLC領(lǐng)域中，正在開展的IMpower150（NCT02366143）研究計劃入組1 200例未接受化療的非鱗NSCLC患者，旨在比較阿特珠單抗聯(lián)合化療或貝伐珠單抗或三藥聯(lián)合的療效和安全性。

2 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是特異性靶向血管內(nèi)皮生長因子VEGF受體-R2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR2）的抗血管生成單克隆抗體，分別于2014、2015年被FDA批準(zhǔn)作為進展期胃癌、胃食管連接部癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療用藥。

2.1 雷莫盧單抗聯(lián)合化療

雷莫盧單抗聯(lián)合化療的一線治療在2014年一項Ⅱ期臨床研究中初步展現(xiàn)療效，40例入組的進展期NSCLC患者接受雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑，mPFS和OS分別為7.85個月和16.9個月［28］。然而另一項Ⅱ期研究中，入組的140例患者一線接受雷莫盧單抗聯(lián)合化療未獲得顯著的PFS和ORR獲益［29］。

隨后的Revel研究為雷莫盧單抗用于晚期NSCLC的二線治療提供依據(jù)：入組的1 825例一線化療失敗的晚期NSCLC患者接受多西他賽單藥或聯(lián)合雷莫蘆單抗，結(jié)果顯示mOS和mPFS分別為10.5個月和9.1個月，相比單純化療組均延長了近1.5個月。兩組中因不良反應(yīng)死亡和≥3級肺出血的發(fā)生率無差異，展現(xiàn)出雷莫盧單抗可控的不良反應(yīng)［30］?；谠擁椦芯?，2014年雷莫蘆單抗被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療。

2.2 雷莫盧單抗聯(lián)合EGFR-TKI

正在進行的RELAY（NCT02411448）研究旨在評估EGFR突變型的進展期NSCLC患者（不包含EGFR T790M突變患者）一線使用雷莫盧單抗聯(lián)合厄洛替尼的療效及安全性。研究分為A、B兩部分，將分別評估聯(lián)合治療的劑量限制性不良反應(yīng)和療效。研究預(yù)計于2021年8月完成，其結(jié)果值得期待［31］。

3 抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑

3.1 索拉非尼

索拉非尼是以VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、RET、FLT-3、RAF以及c-KIT為靶點的抗腫瘤細胞增殖與血管生成的酪氨酸激酶抑制劑，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療進展期腎細胞癌、不可手術(shù)切除的肝細胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌。然而，在一項Ⅲ期臨床研究中，索拉菲尼并未給NSCLC患者帶來顯著的生存獲益［32］。近期開展的MISSION研究將索拉非尼單藥用于三線治療后的晚期NSCLC患者［33］。相比安慰劑組，索拉非尼組的PFS、TTP、ORR均有明顯獲益，然而OS無明顯延長［34］。

3.2 舒尼替尼

舒尼替尼是靶向VEGFR-2、PDGFR-β、CSF1R、FLT-3、RET、C-KIT以及FGFR的酪氨酸激酶抑制劑。2012年1項Ⅲ期臨床研究對比厄洛替尼聯(lián)合舒尼替尼或安慰劑在治療后的晚期NSCLC患者的療效［35］。結(jié)果顯示PFS、ORR有明顯改善，然而并未帶來OS的獲益。同樣，近期開展的CALGB（30607）研究對比舒尼替尼與安慰劑在換藥維持治療中的療效差異。結(jié)果顯示，PFS在舒尼替尼組中獲益（4.3個月vs.2.8個月，P＜0.001），但總生存時間依舊無明顯改善。

3.3 尼達尼布

尼達尼布為一種靶向VEGFR-1，-2，-3，PDG?FR-α/β，F(xiàn)GFR-1，2，3的三重酪氨酸酶抑制劑。在LUME-Lung1研究中，二線接受多西他賽聯(lián)合尼達尼布的肺腺癌患者對比聯(lián)合安慰劑的患者OS延長2.3個月［36］?；谠擁椦芯?，2014年尼達尼布獲歐盟批準(zhǔn)用于進展期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌的二線治療。

3.4 安羅替尼

安羅替尼是以VEGF、PDGFR和FGFR等血管生成因子為靶點的新型小分子多靶點TKI。在1項Ⅱ期臨床研究中，經(jīng)多線治療失敗的晚期NSCLC患者接受安羅替尼治療相比安慰劑組，PFS延長3.6個月（4.8個月vs.1.2個月，P＜0.001），未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)［37］。近期Han等［38］報告的一項Ⅲ期臨床研究的結(jié)果引起廣泛關(guān)注。該研究共納入439例既往至少接受兩次化療的晚期NSCLC患者，隨機接受安羅替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，安羅替尼組主要觀察終點OS顯著延長（9.6個月vs.6.3個月，P=0.002），PFS、ORR及DCR均有明顯改善，不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相近，使安羅替尼有望成為NSCLC三線治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，見表3。

表3 抗血管生成TKI藥物一、二線治療進展期NSCLC的臨床研究

3.5 阿帕替尼

阿帕替尼是中國自主研發(fā)的新型小分子TKI，通過靶向VEGFR-2發(fā)揮抗血管生成作用，已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于中國晚期胃癌的二線治療。近年來，阿帕替尼應(yīng)用于晚期NSCLC的報道也陸續(xù)出現(xiàn)。有報道2例晚期NSCLC患者接受阿帕替尼同步放射治療后均獲得明顯緩解，不良反應(yīng)未明顯增加［39］。一項回顧性研究分析28例多線治療失敗的NSCLC患者服用阿帕替尼的療效和安全性，結(jié)果顯示ORR和DCR分別達到26%和93%［40］。此外，有研究將阿帕替尼作為三線或以上治療EGFR野生型的晚期NSCLC，同樣也獲得了較好的療效［41］。

4 展望

抗血管生成治療在NSCLC靶向治療領(lǐng)域中已歷經(jīng)多年的發(fā)展，未來進一步提高抗血管生成治療療效的道路在于聯(lián)合治療：貝伐珠單抗與化療的聯(lián)合成功突破了單純化療為NSCLC患者帶來的生存獲益極限，而在（JO25567）研究中通過與厄洛替尼聯(lián)合治療將PFS進一步提升至16個月，該結(jié)果遠超預(yù)期，提示“A+T”發(fā)揮出“1+1＞2”的效果。然而“A+T”的具體增效機制究竟為何，這一問題對于今后抗血管生成藥物如何通過聯(lián)合治療發(fā)揮最大作用至關(guān)重要。VEGF和EGFR通路存在功能上的聯(lián)系，聯(lián)合抑制EGFR和VEGF信號通路可產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)。然而，兩條重要的信號通路具體存在怎樣的聯(lián)系，是否存在共同的下游信號通路亟需探索。此外，致命的不良反應(yīng)也是上述研究失敗的原因之一，部分患者因不可耐受的不良反應(yīng)永久停藥，錯失進一步獲得臨床獲益的機會。因此，如何盡可能降低抗血管生成治療不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，使患者獲益最大化同樣也是未來努力的方向。