陳志華,李愛軍,白 晶,喬玉環(huán)

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 婦科,河南 鄭州450000)

子宮內膜異位癥(EMT)屬于婦科臨床常見的良性疾病，主要是子宮內膜組織出現(xiàn)在卵巢、盆腔腹膜、子宮直腸凹等子宮體以外部位所引起的病變，多表現(xiàn)為痛經(jīng)、性交痛以及不孕不育等[1]。據(jù)統(tǒng)計[2,3]，EMT的發(fā)病率高達10%-15%，且呈逐年上升趨勢，嚴重影響女性的生活健康。由于EMT病因復雜、發(fā)病機制尚不清楚、治療難度高、易復發(fā)原因，導致該病成為目前婦產(chǎn)科醫(yī)師研究的重點課題。國內外研究[4,5]表明，多種細胞因子參與EMT的發(fā)病和進展過程。本研究檢測分析了EMT患者血清內皮生長因子(VEGF)、人附睪分泌蛋白4(HE4)和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，并與健康體檢者進行對比，旨在探索血清VEGF、HE4及MMP-9水平檢測在EMT診斷及病情判斷中的價值?，F(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2017年6月本院收治的100例EMT患者為EMT組，入選標準：(1)經(jīng)腹腔鏡手術或病理檢測確診為EMT患者[6]；(2)年齡21-55歲，月經(jīng)規(guī)律；(3)同意參加本研究，依從性良好。排除標準：排除心肝肺腎等重要臟器功能異常者；排除患有自身免疫疾病、急性炎癥或生殖器官發(fā)育不良者；排除肝炎、結合以及惡性腫瘤患者；排除近期服用過激素類藥物患者。EMT組患者年齡21-48歲，平均(37.52±6.81)歲；根據(jù)美國生育協(xié)會修訂EMT評分標準分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期40例，Ⅲ期34例，Ⅳ期9例。選取同期本院健康體檢的100例育齡婦女為健康組，年齡21-51歲，平均(38.16±6.86)歲。兩組受試者年齡、體重、基礎病等方面比較，差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。本研究由醫(yī)院倫理道德委員會審核通過，所有受試人員均知情同意。

1.2 觀察指標與方法

兩組受試者均于治療前非經(jīng)期抽取空腹肘靜脈血5 ml，室溫靜置10 min，采用低速離心機以3 500 r/min進行離心10 min，小心吸取上清于干凈EP管中，-80℃保存待檢。血清VEGF、HE4及MMP-9水平采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)法檢測，其中VEGF試劑盒購自武漢博士德公司，HE4試劑盒購自上海裕平生物公司，MMP-9試劑盒購自深圳晶美生物公司。檢測儀器為Multiskan MK3型全自動酶標儀(芬蘭Labsystem公司)。所有試驗操作均由專人按說明書執(zhí)行。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，研究中所有計量資料以均值±標準差(x—±s)表示，多組數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗；采用Pearson法分析EMT患者血清VEGF、HE4及MMP-9之間的相關性；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析各指標對EMT的診斷價值；P<0.05表示差異具有顯著性。

2 結果

2.1 兩組血清VEGF、HE4及MMP-9水平表達

EMT組患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平均明顯高于健康組，差異具有顯著性(P<0.05)。見表1。

2.2 血清VEGF、HE4及MMP-9對EMT的診斷價值

見表2、圖1。

表1 兩組血清VEGF、HE4及MMP-9水平比較(x—±s)

表2 血清VEGF、HE4及MMP-9對EMT的診斷價值

圖1 血清VEGF、HE4及MMP-9診斷EMT的ROC曲線

2.3 不同分期EMT患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平表達

隨著EMT分期的升高，患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平也明顯升高；不同EMT分期患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平比較，差異具有顯著性(P<0.05)。見表3。

表3 不同分期EMT患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平比較(x—±s)

2.4 EMT患者血清VEGF、HE4及MMP-9的相關性分析

EMT患者血清VEGF、HE4與MMP-9水平呈顯著正相關，且VEGF與HE4之間也呈顯著正相關(P<0.05)。見表4。

表4 EMT患者血清VEGF、HE4及MMP-9的相關性分析[r(P)]

3 討論

EMT是育齡女性常見的慢性疾病，雖然其在組織形態(tài)學方面屬于良性病變，但EMT卻具有侵襲、浸潤、轉移以及粘附等惡性腫瘤相似的生物學行為，存在一定的惡變趨勢。EMT是導致女性不孕的重要原因之一，約有0.7%-1.0%的EMT患者會發(fā)生惡性轉變[7]。早期診斷和治療有助于提高EMT患者預后情況和改善生活質量。目前，腹腔鏡檢查是EMT診斷的主要方法，但腹腔鏡手術創(chuàng)傷較大，費用高且并發(fā)癥多，給患者身心帶來較大壓力。因此，尋找一種簡單易行、靈敏度和特異度較高的EMT診斷方法成為臨床研究的熱點[8]。

隨著對EMT發(fā)生機制研究的深入，國內外學者關于EMT提出了遺傳學說、子宮內膜種植學說、環(huán)境與激素學說等多個學說，其中較為主流的學說是子宮內膜種植學說，即子宮內膜腺上皮細胞或間質細胞經(jīng)血逆流，在卵巢和附件盆腔黏膜上定植，并生長蔓延[9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，脫落的子宮內膜在卵巢等處定植過程中需要新生大量血管來提供充足血供，可見新血管的形成在EMT的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。VEGF是最近發(fā)現(xiàn)的強效血管生長因子，作為特異性內皮細胞的有絲分裂原，通過與血管內皮細胞結合，刺激血管內皮細胞的增殖、分化、遷移，增大血管的通透性，從而促進皮下血管網(wǎng)絡的形成[11]。近年來研究[12]表明，血清VEGF表達量升高會促進EMT患者病灶處血管新生，加快異位內膜的生長和增生，造成病情加重。HE4是近些年發(fā)現(xiàn)的新型腫瘤標志物，能夠促進腫瘤細胞的浸潤、轉移以及血管生成，是卵巢癌與子宮內膜癌等惡性疾病的重要標志物[13]。EMT具有侵襲、轉移和易復發(fā)等腫瘤樣疾病特征，因此HE4可能參與EMT疾病的發(fā)生和發(fā)展過程[14]。MMP-9是一種大分子膠原酶，可降解基質膜、纖維連接蛋白、明膠等胞外基質，誘導血管內皮細胞出芽，加快新血管形成，促使腫瘤細胞向周圍浸潤和轉移[15]。胞外基質的降解是EMT患者子宮內膜細胞轉移和定植的重要步驟，王平[16]等研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9通過降解胞外基質膜，加強細胞間黏附作用，從而促進子宮內膜細胞的異位黏附和定植生長。本研究中，EMT組患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平明顯高于健康組，說明三種因子可能參與EMT的發(fā)病過程；而隨著疾病分期的升高，EMT患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平也顯著提高，證實了VEGF、HE4及MMP-9的高表達可促進以為內膜細胞的轉移、黏附和生長，進而破壞周圍組織，導致病情加重，血清VEGF、HE4及MMP-9可作為判斷EMT患者病情的重要標志物。相關性研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者血清VEGF、HE4及MMP-9之間均呈顯著正相關，推測三種細胞因子在EMT的發(fā)病和發(fā)展過程中發(fā)揮著協(xié)同作用。

采用ROC曲線分析VEGF、HE4及MMP-9檢測對EMT的診斷價值，三者的ROC曲線下面積分別為0.861、0.816、0.793，說明三項血液指標在EMT臨床診斷方面具有較高應用價值；其中HE4診斷靈敏度最高，VEGF和MMP-9診斷的特異性較好，故檢測血清VEGF、HE4及MMP-9水平有助于EMT的早期診斷。

綜上所述，VEGF、HE4及MMP-9水平與EMT的發(fā)生和發(fā)展密切相關，臨床上可通過檢測血清VEGF、HE4及MMP-9水平來診斷EMT和評估患者病情。