俞歡歡，劉玉薇，萬 楠

(沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 檢驗醫(yī)學(xué)中心，遼寧 沈陽110016)

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一。根據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率已有逐年上升的趨勢，早期的臨床診斷對患者來說尤為重要，因此，早期檢測特異性腫瘤標(biāo)志物濃度數(shù)值的變化，能夠在臨床上具有十分重要的意義。隨著檢測技術(shù)的逐步發(fā)展 ，各種腫瘤標(biāo)志物正越來越多的應(yīng)用于肺癌的診斷和鑒別輔助診斷。腫瘤標(biāo)志物升高并不表明體內(nèi)有腫瘤，特別是僅測定某一種指標(biāo)時，很容易出現(xiàn)誤診，多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，能很好地改善單一檢測的缺點，可有效提高對肺癌的診斷，更早地發(fā)現(xiàn)早期肺部惡性腫瘤，即更好地指導(dǎo)臨床診斷和治療[1]。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月-2018年3月于我院住院、懷疑診斷為肺癌的119例患者，表1顯示了患者就診原因(同一患者可能有多種癥狀)。所有診斷由經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師遵循國際指南[2]使用標(biāo)準(zhǔn)的臨床檢查程序(包括纖維支氣管鏡檢查，CT，支氣管內(nèi)或食管超聲和/或切除手術(shù)等)確立，其中62例患者排除了肺癌設(shè)立為對照組，57例患者診斷為肺癌設(shè)立為觀察組。

表1 患者就診原因

1.2 腫瘤標(biāo)志物檢測

所有參與者在確定最終診斷并開始抗癌治療之前進(jìn)行靜脈采血，但不排除患者正在接受其他常見慢性病的治療，如慢性阻塞性肺病、心血管疾病或糖尿病等。所有樣本在5 h內(nèi)完成檢測，利用邁瑞CL2000I化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定。各指標(biāo)正常參考范圍：CEA 5 ng/ml；CYFRA21-1 3.3 ng/ml；NSE 25 ng/ml。

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用中位數(shù)和全距表示，組建比較采用曼-惠特尼U檢驗。分類變量用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。使用標(biāo)準(zhǔn)公式計算靈敏度、特異性。繪制ROC曲線進(jìn)行指標(biāo)的效能分析，計算曲線下面積(AUC)，95%置信區(qū)間(CI)，靈敏度和特異性。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究納入的119例患者中有57例確診為肺癌，62例排除肺癌診斷。表2列出了所有參與者的主要臨床特征。兩組患者性別、年齡、吸煙等基本資料無明顯差異，具有可比性。

表2 患者基本特征

2.2 3種腫瘤標(biāo)志物對肺癌診斷的靈敏度、特異度比較

以正常參考范圍上限為閾值，計算各指標(biāo)的靈敏度和特異性。3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可提高肺癌診斷的靈敏度，但是其特異度會降低(表3)。

表3 3種腫瘤標(biāo)志物對肺癌診斷的靈敏度、特異度

2.3 ROC曲線分析

3種標(biāo)志物聯(lián)合檢測的AUC明顯大于任何單獨指標(biāo)的AUC(表4，圖1)。

3 討論

我們的研究探討了3個血清標(biāo)志物(CEA，CYFRA 21-1，NSE)單獨和聯(lián)合用于肺癌診斷的應(yīng)用價值。結(jié)果表明，3種指標(biāo)聯(lián)合診斷(即存在≥1的異常值)顯著增加了肺癌檢出率，表明將腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測加入到包含年齡和吸煙的傳統(tǒng)臨床模型中提高增加早期肺癌檢出率。目前已有許多研究表明腫瘤抗原、炎癥因子、生長因子、激素、蛋白酶以及粘附分子等在肺癌診斷中的應(yīng)用[3-6]。Patz等[7]表明，3種血清標(biāo)志物(CEA，α1-抗胰蛋白酶和SCC)與腫瘤大小相結(jié)合，診斷肺癌的敏感性，特異性，PPV和NPV分別為50.64%，56.09%，62.90%和67.85%，為肺結(jié)節(jié)患者的治療提供了幫助。我們的進(jìn)一步研究這種可能性，并且前瞻性地研究了這3種標(biāo)志物[8,9]的綜合評估(即> 1個異常值)的附加價值，其中二個變量(累積吸煙暴露和年齡 )經(jīng)常用于臨床實踐以估計給定個體的肺癌風(fēng)險。在大多數(shù)非肺癌患者中，3種標(biāo)志物的循環(huán)水平在正常范圍內(nèi)(表2)。 這表明用于排除肺癌診斷(即真陰性)的正常標(biāo)志物組的特異性(即無異常值)非常高。相反，在非肺癌患者中18%具有大于或等于一個異常血清TM值(即，假陽性)。出現(xiàn)此種情況需要考慮以下幾個方面：(1)眾所周知，吸煙者中的CEA血清水平可能會增加，這是一個高風(fēng)險組，而其他標(biāo)志物可能會在腎臟，皮膚或肝臟疾病中升高[10]。 因此，在評估給定個體的肺癌風(fēng)險時，考慮這些潛在的臨床混雜因素非常重要。(2)我們觀察到異常TMs在重復(fù)評估時常?；謴?fù)正常，提示在短時間內(nèi)(3-4周)連續(xù)測定可能會減少假陽性結(jié)果。 這種策略值得正式研究，但與其他癌癥類型的先前出版物保持一致[11-14]。腫瘤標(biāo)志物是臨床進(jìn)行腫瘤輔助診斷的常用方法，此次研究中對NSE、CY21-1、CEA 3種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測。研究結(jié)果顯示，3種標(biāo)志物單獨檢測的特異性均高于70%，說明3種標(biāo)志物單獨檢測時，誤診率較低，而 3種標(biāo)志物單獨檢測的敏感性均低于60 %，說明3種標(biāo)志物單獨檢測時均易出現(xiàn)漏診狀況，不利于患者的早期診斷。 此次研究中采取3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，結(jié)果顯示，患者敏感性和特異性均較高，說明聯(lián)合檢測能減少漏診和誤診，提高診斷效果。

表4 各指標(biāo)的最佳診斷臨界值

圖1 ROC曲線分析

3種血清腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測比單獨檢測診斷肺癌的準(zhǔn)確性和敏感度更高，具有明確的價值，可以作為早期篩查肺癌的指標(biāo)。但在臨床確診中，不能完全的依賴腫瘤標(biāo)志物的檢測，還需結(jié)合影像學(xué)以及病理組織學(xué)證據(jù)進(jìn)行診斷．可以有效提高對肺癌的診斷率。