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        運動調(diào)控心肌自噬及其機制的研究進展*

        2018-11-27 07:48:37孟昀晨彭峰林
        體育科技 2018年3期
        關鍵詞:心肌細胞線粒體氧化應激

        孟昀晨 張 蒙 彭峰林

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        運動調(diào)控心肌自噬及其機制的研究進展*

        孟昀晨 張 蒙 彭峰林

        (廣西師范大學體育學院,廣西 桂林 541006)

        文章對運動調(diào)控心肌自噬及其相關機制進行簡要綜述。自噬是一種溶酶體降解途徑,可維持細胞穩(wěn)態(tài)促進細胞生存。心肌細胞作為一種高度分化的終末細胞,其再生能力有限,因此心肌細胞自噬對于心臟的生理功能具有重要意義。研究表明,運動對心肌自噬具有一定的調(diào)控作用,其分子機制非常復雜且高度保守。

        心肌;自噬;能量代謝;氧化應激

        自噬(autophagy)一詞源于古希臘語,意思是自我(auto)吞食(phagy)[1]。自噬廣泛存在于真核細胞中,其主要作用是降解并回收受損細胞器和更新長壽命蛋白,并利用其降解的產(chǎn)物為細胞生長發(fā)育提供能量和重新構建細胞結構。自噬不僅是一種正常生理現(xiàn)象,還是細胞防御不良狀態(tài)的一種保護機制[2]。多種不良狀態(tài)能引起細胞自噬程度的變化,如:缺氧、能量和營養(yǎng)供應不足、胞內(nèi)離子濃度改變、氧化應激等。心臟中,心肌細胞自噬對于保護心臟基本功能極為重要,心肌細胞的過度自噬或自噬水平不足均可引發(fā)心臟疾病[3]。有研究表明,運動誘導的心肌自噬水平的提高,對心臟疾病有潛在的治療效果,但不同強度和周期的運動對心肌自噬影響不同,其調(diào)節(jié)機制存在多種假設。本文主要綜述了不同強度和周期運動對心肌自噬的調(diào)控作用及其可能的機制,為運動調(diào)控心肌自噬的研究提供新的思路。

        1 細胞自噬

        根據(jù)細胞內(nèi)的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到溶酶體內(nèi)的途徑不同, 哺乳動物細胞自噬可分為巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperone-medi ated autophagy, CMA)三種主要途徑[4],人的細胞中最常見的自噬類型為巨自噬,故下文所講的自噬都是巨自噬。自噬包括生理條件下的基礎型自噬和應激條件下的誘導型自噬。誘導型細胞自噬的過程一般分成四個步驟:1.自噬誘導、2.自噬體形成、3.自噬溶酶體形成、4.內(nèi)容物降解[5]。

        自噬的過程受多種蛋白復合物和多條信號通路的調(diào)控[6]。當下研究最廣泛且最重要的蛋白是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,分子量為289KDA,其介導細胞能量代謝以及氧化應激等。mTOR由兩種多蛋白復合物構成,mTOR復合物1(mTORC1)和,mTOR復合物2(mTORC2)[7-9],兩種亞型調(diào)節(jié)細胞自噬的方向不同。mTORC1的激活對自噬起抑制作用,而mTORC2激活可誘發(fā)細胞自噬[2]。與細胞自噬有關的多條信號通路都是通過抑制mTORC1的激活從而來提高細胞自噬水平的。如:AMPK信號通路,由于ATP缺乏而AMP大量堆積,蛋白激酶(AMPK)活性被提高,AMPK的活化又抑制了mTORC1的活性,進而誘發(fā)細胞自噬。此外mTOR信號與能量代謝與氧化應激之間存在復雜的關系,因此自噬與能量代謝與氧化應激之間存在復雜的相互作用[10]。

        2 運動與心肌細胞自噬

        眾所周知,心肌細胞是一種長壽命分裂后期細胞,其分化和再生能力很有限[11]。細胞自噬能降解受損的細胞器,其中受損的線粒體會放出促凋亡因子,因此細胞自噬可以減少凋亡發(fā)生[12-13]。心肌細胞富含線粒體,多種應激條件會引起線粒體損傷從而引發(fā)心肌細胞凋亡,因此心肌細胞自噬對于保護心臟生理功能具有重要意義[14-15]。心肌細胞自噬還能降解異常蛋白,產(chǎn)生氨基酸和游離脂肪酸,供以細胞的發(fā)育與重建。此外,心肌細胞自噬降解受損的細胞器和異常蛋白質(zhì)后能在缺氧的條件下產(chǎn)生ATP,為心臟功能,維持心肌能量代謝。

        研究表明,運動中心肌發(fā)生相對缺血,營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和能量供應不足,心肌細胞通過提高自噬水平,發(fā)揮保護心臟的作用。目前關于運動調(diào)控心肌自噬的研究并不是很多,主要集中在不同運動方式、運動強度、運動周期對心肌細胞自噬的影響;有關運動調(diào)控心肌細胞自噬相關蛋白的研究主要集中在LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Beclin1、Atg5、Atg7、Atg9等。Atg5、Atg7、Atg9均參與自噬溶酶體膜的形成,LC3、Beclin1是自噬發(fā)生的兩種重要的蛋白。

        Salminen等[16]的研究發(fā)現(xiàn)急性劇烈運動可提高自噬活性,自噬反應可能降解損傷的線粒體,為運動后的細胞提供能量以發(fā)育與重建的物質(zhì)基礎。Lira VA等[17]研究發(fā)現(xiàn),4周跑步訓練可以增加基底自噬流量,上調(diào)LC3-Ⅱ、Beclin1的表達水平,也使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值升高。馬曉雯、常蕓等[18]研究也發(fā)現(xiàn),長期中強度的耐力訓練可以使心肌細胞產(chǎn)生良好的適應,提高了Beclin1、LC3的蛋白和基因表達,適當提高心肌細胞的自噬水平。

        但Feng等[19]在2011年的研究表明,過度運動訓練可以誘導Beclin1、Atg7、LC3的蛋白和基因表達顯著增加,由此推斷過度訓練異常提高了心肌細胞自噬水平,心肌細胞內(nèi)大量細胞器和蛋白被降解,引起細胞失活。馬曉雯、常蕓等[18]對8周齡大鼠進行了為期16周,速度28m/min,10。坡度的大強度跑臺訓練,發(fā)現(xiàn)長期大強度耐力訓練會導致心肌纖維受損,自噬體異常增多,Beclin1、LC3過度表達的現(xiàn)象。

        此外,Tam BT等[20]對兩月齡的大鼠進行了為期5個月的經(jīng)常性運動鍛煉,發(fā)現(xiàn)大鼠心肌的自噬流量并沒有提高,但LC3-Ⅱ的儲備量卻自適應的增加了。這表明,可能長期小強度習慣性的運動可以在不上調(diào)心肌細胞自噬流量的情況下提高心肌細胞對自噬的耐受性,從而增強心肌功能。賈紹輝等[21]對小鼠做了短期運動和長期運動小鼠心肌細胞自噬造成的影響的比較,短期運動既上調(diào)心肌細胞凋亡程度,又提高了自噬水平,長期運動提高了心肌細胞自噬水平但卻抑制了凋亡的程度。

        綜上所述,在運動強度方面,適宜運動強度的訓練可以通過適度上調(diào)心肌細胞自噬,從而降解心肌胞質(zhì)內(nèi)的損傷細胞器和異常蛋白,進而提高心肌細胞代謝能力,有利于保護心肌正常的能量代謝和收縮功能;但是運動強度過大會引起心肌自噬水平的過度上調(diào),從而導致心肌細胞受損。在運動周期方面,長期運動上調(diào)心肌細胞自噬水平,保護心肌,而短期運動在上調(diào)自噬的同時也引起了心肌細胞凋亡,造成了心肌損傷。

        3 運動誘導心肌細胞自噬的機制

        3.1 能量代謝機制

        運動引起心肌細胞內(nèi)ATP含量降低,而AMP大量堆積,AMP/ATP的比值上調(diào),從而增強AMP蛋白激酶(AMPK)的活性 ,AMPK有高效的自噬激活效果,其活性受磷酸化調(diào)節(jié)[22]。AMPK的激活與自噬水平之間存在多種聯(lián)系:1.AMPK的激活直接影響mTORC1的活化水平,從而引起心肌自噬水平的上調(diào);2.AMPK的激活活化了結節(jié)性硬化復合體2(TSC2),導致mTOR活性下降,從而提高心肌細胞自噬水平;3. AMPK還可通過提高p27蛋白的活性影響心肌細胞自噬水平[2];4. AMPK的激活也可以通過活化真核細胞延伸因子-2(eEF2)促進自噬[23]。心肌細胞自噬過程中,心肌胞質(zhì)內(nèi)的廢棄物被降解,產(chǎn)生游離脂肪酸和氨基酸,而后通過三羧酸循環(huán)生成ATP,給心臟供能[24]。

        3.2 氧化應激機制

        氧化應激是氧自由基增加和抗氧化防御不足所引起的自由基生成和消除之間的不平衡,其對細胞代謝產(chǎn)生多重負面影響。氧化應激與mTOR信號之間存在復雜的關系,從而調(diào)節(jié)自噬[10]。運動會誘導心肌細胞產(chǎn)生氧化應激,心肌細胞內(nèi)ROS含量升高,細胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生大量ROS引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放,線粒體膜電位(MMP)大幅下降,進而引起線粒體分解以及泛素-蛋白連接酶Parkin聚積,促使線粒體外膜上的蛋白泛素化,引發(fā)受損線粒體自噬[25],因此ROS的產(chǎn)生能夠誘導心肌胞內(nèi)線粒體的自噬。自噬還能促進過氧化氫酶的降解引起H2O2積聚,細胞產(chǎn)生過度的氧化應激反應,引起心肌細胞的過度自噬,最終誘發(fā)自噬性的細胞壞死[26]。ROS引起的氧化應激可直接誘導細胞內(nèi)自噬體的形成,如,H2O2能氧化自噬相關蛋白Atg4的一個半胱氨酸殘基,降低半胱氨酸蛋白酶的活性,促使自噬體形成[27]。此外,過量運動會導致心肌細胞內(nèi)受損線粒體釋放過量ROS和細胞色素c等促凋亡因子,直接引發(fā)細胞凋亡。

        3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ER stress)

        運動導致的心肌缺氧、能量缺乏等,會使心肌細胞產(chǎn)生錯誤折疊蛋白積聚于內(nèi)質(zhì)網(wǎng),使細胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,而后細胞將啟動 “未折疊蛋白反應”(UPR),來減輕ER stress。聚積的錯誤折疊蛋白同時激活了真核轉(zhuǎn)錄起始因子2(eIF2α),eIF2α的活化可提高部分自噬相關蛋白的活性,誘導自噬體的產(chǎn)生[27]。eIF2α變異或Atg5敲除均可增長錯誤折疊蛋白積聚數(shù)量,并導致自噬水平下降。但是ER stress和細胞自噬間的聯(lián)系最近幾年才相繼被報道,其作用機制還有待進一步研究[28]。

        3.4 其他內(nèi)源性機制

        心肌在運動導致的缺血、缺氧條件下,Bnip3含量上升,Bnip3主要分布于線粒體外膜上[29-30]。Bnip3 是一種強效的自噬誘導劑,它可以競爭性結合并活化Beclin1,募集自噬相關蛋白(Atg),形成前自噬泡(Atg12-Atg5-Atg16復合體),并募集微管相關蛋白1輕鏈3(LC3)到分隔膜,形成自噬體[31-32]。已有研究表明,HIF-1α和FoxO3a是兩個已知的影響B(tài)nip3表達的轉(zhuǎn)錄因子,耐力運動可以上調(diào)骨骼肌和心肌細胞中Bnip3的表達,其表達的上調(diào)與HIF-1α有關,與FoxO3a無關,但運動誘導的自噬與Bnip3上調(diào)之間仍存在未知的直接聯(lián)系[22]。

        4 問題與展望

        綜上所述,運動可誘導心肌自噬已被證實,運動誘導的心肌自噬對心臟起一定的保護作用,但運動強度過大也會引起心肌自噬過度,從而導致心肌受損。近年來,運動調(diào)控心肌自噬已成為國內(nèi)外的研究熱點,其機制的研究也越來越深入,主要從能量代謝、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等方面入手,嘗試解釋運動是如何調(diào)控心肌自噬的,但有關運動調(diào)控心肌自噬及其機制的研究仍然存在許多問題有待解決。 如:運動誘導心肌自噬水平的提高是否存在強度閾;在什么強度范圍內(nèi),運動誘導的心肌自噬是有利的;同樣的運動強度,短期訓練與長期訓練對心肌自噬的調(diào)控是否有差異,以及產(chǎn)生差異的時間點;一次運動后,心肌自噬水平隨時間的變化情況;運動調(diào)控心肌自噬的機制有多種說法,但不同強度的運動對心肌自噬調(diào)控的機制是否一致,其又是如何發(fā)揮對心肌保護或損傷作用的等。對這些問題的深入研究與探討,可以讓我們更加了解運動調(diào)控心肌自噬的機制,為臨床上運動訓練治療和預防自噬有關的心臟疾病提供理論依據(jù)。

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        On the Research Progress in Exercise-regulated Myocardial Autophagy and Its Mechanism

        MENG Yunchen, etal.

        (Guangxi Normal University, Guilin 541006, Guangxi, China)

        國家自然科學基金《運動預適應提高心肌缺血耐受性的自噬調(diào)控機制研究》,項目編號(31560291);廣西師范大學廣西壯族自治區(qū)研究生教育創(chuàng)新計劃《運動預適應對急性大強度運動大鼠心肌自噬的調(diào)控作用與機制》,項目編號(YCSW2017081)。

        孟昀晨(1992—),碩士生,研究方向:運動生理學。

        彭峰林(1969—),博士,教授,研究方向:運動與心血管生理。

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