劉振華，楊玉帛，鄢世兵，2，鮑一歌，魏 強(qiáng)

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川成都 640041；2.四川省都江堰市醫(yī)療中心泌尿外科，四川都江堰 611830)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是發(fā)生于腎盂和輸尿管移行上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，治療的金標(biāo)準(zhǔn)是患側(cè)根治性腎輸尿管切除(radical nephroureterectomy，RNU)加膀胱袖狀切除[1]。即便接受了根治性手術(shù)，術(shù)后患者仍存在較高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險，如文獻(xiàn)報道約有22%～47%者繼發(fā)膀胱癌，對患者的預(yù)后造成一定威脅[1]。然而，UTUC存在明顯的個體差異，如何根據(jù)對UTUC患者進(jìn)行危險分層，成為近年來研究的熱點(diǎn)之一。本文對四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的123例UTUC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，探討影響患者預(yù)后的圍手術(shù)期預(yù)測因素。

1 資料與方法

1.1一般資料納入對象共123例。其中男76例，女47例；年齡44～86歲，中位年齡69歲；腫瘤單發(fā)于腎盂者70例，單發(fā)于輸尿管39例、腎盂與輸尿管同時存在病變者14例、合并膀胱癌者6例；術(shù)前存在貧血者51例；低白蛋白血癥者47例；腎功能不全者18例；外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率≥3者66例；術(shù)后即刻膀胱灌注56例。

1.2治療方法所有患者均行RNU + 膀胱袖狀切除術(shù)，其中腹腔鏡手術(shù)85例，開放手術(shù)38例。術(shù)后即刻灌注為手術(shù)后24 h內(nèi)行膀胱灌注，具體方案為：吉西他濱50 mg與生理鹽水配制成50 mL溶液，經(jīng)尿管注入膀胱，保留30 min，期間需改變體位。腫瘤病理分期及分級分別參照2009臨床分期(tumor node metastasis，TNM)系統(tǒng)和WHO 2004 分級法。

1.3主要結(jié)局指標(biāo)貧血的判定標(biāo)準(zhǔn)為：男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L，女性Hb <110 g/L。低白蛋白血癥判定標(biāo)準(zhǔn)為：血漿白蛋白<40 g/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)以3為臨界值，分為NLR≥3和NLR<3兩組。通過電話隨訪和門診隨訪，統(tǒng)計的主要結(jié)局指標(biāo)包括患者總生存率(overall survival，OS)以及無疾病生存率(disease free survival，DFS)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。對患者臨床特征中連續(xù)型變量和分類變量分別采用t檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本四格表Fisher’s確切檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析。上述檢驗(yàn)結(jié)果均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

123例患者術(shù)后病理診斷均為尿路上皮癌，pT1者45例，pT≥2者78例，合并變異組織學(xué)類型(concomitant variant histology,CVH)者23例，存在脈管受侵(lymphovascular invasion，LVI)者23例，中位隨訪時間18個月(1～32個月)。

生存分析表明，貧血、低白蛋白血癥、NLR、腫瘤部位、腫瘤級別、LVI、pT≥2、CVH及術(shù)后即刻膀胱灌注均與UTUC患者的總生存率(overall survival，OS)與無疾病生存率(disease free survival，DFS)存在相關(guān)性(P均<0.05，表1)。多因素分析顯示，pT≥2(HR=15.183，95%CI1.958～117.740，P=0.009)、NLR(HR=3.021，95%CI1.356～6.731，P=0.007)和術(shù)后即刻膀胱灌注(HR=0.186，95%CI0.078～0.444，P<0.001)是影響UTUC患者術(shù)后OS的獨(dú)立危險因素，LVI(HR=2.404，95%CI:1.257～4.599，P=0.008)與術(shù)后即刻膀胱灌注(HR=0.497，95%CI0.265～0.934，P=0.030)是影響UTUC患者DFS的獨(dú)立危險因素(表2)。

表1 UTUC患者OS的圍手術(shù)期預(yù)測因素的多因素分析

OS：總生存率；NLR:中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；LVI:脈管受侵；pT:病理T分期；CVH:組織學(xué)變異。

表2 UTUC患者DFS的圍手術(shù)期預(yù)測因素的多因素分析

DFS：無疾病生存率；NLR:中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；LVI:脈管受侵；pT:病理T分期；CVH:組織學(xué)變異。

3 討 論

雖然UTUC與膀胱癌均是發(fā)生于尿路上皮的惡性腫瘤，但UTUC在診斷明確時多已侵犯至肌層，且接受RNU后仍存在較高的腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，預(yù)后明顯較膀胱癌差。近年來，較多研究著手于影響UTUC預(yù)后的各種因素，主要包括腫瘤因素(病理分期及分級)與患者因素(體能狀態(tài)評分、吸煙史等)。研究表明，患者年齡、腫瘤分級、位置、T分期、生長方式、LVI以及合并有組織學(xué)變異等均是影響UTUC患者預(yù)后的因素[2]。上述影響因素幾乎依賴于病理學(xué)檢查，目前尚缺乏應(yīng)用圍手術(shù)期預(yù)測因素評估患者預(yù)后的大樣本研究。

在本研究中，術(shù)前NLR≥3、pT≥2及術(shù)后未行即刻膀胱灌注是影響患者OS的獨(dú)立危險因素，而LVI與術(shù)后即刻膀胱灌注是影響DFS的獨(dú)立危險因素。NLR作為一種簡單的炎性指標(biāo)，已被證實(shí)是膀胱癌、腎癌等惡性腫瘤預(yù)后不良的危險因素[3-4]。目前認(rèn)為腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展與免疫系統(tǒng)功能紊亂息息相關(guān)，T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用，而高NLR則提示T淋巴細(xì)胞存在數(shù)量不足，表明患者抗腫瘤免疫功能受限[5]。這不僅是腫瘤發(fā)生的因素之一，也可能是腫瘤作用于機(jī)體的結(jié)果。

LVI與惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系存在較大爭議。喻希等[6]研究表明，對于接受根治性膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者，病理診斷存在LVI的患者預(yù)后更差，但多因素分析顯示，LVI不能作為膀胱癌患者的獨(dú)立預(yù)測因素。這可能由于標(biāo)本染色、LVI的準(zhǔn)確診斷及患者選擇偏倚等因素所致。

鑒于UTUC在接受腎輸尿管全切手術(shù)后的膀胱復(fù)發(fā)率很高，有學(xué)者主張患者在術(shù)后參照非肌層浸潤性膀胱癌的模式，即刻在膀胱內(nèi)灌注化療藥物或卡介苗以預(yù)防腫瘤在膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)。對于接受保留腎單位手術(shù)的UTUC患者而言，其復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%[7]，利用輔助手段降低腫瘤復(fù)發(fā)率確有必要。ABOUMARZOUK等[8]2013年報道，19名UTUC患者在接受激光腫瘤切除術(shù)后即刻灌注絲裂霉素C，隨訪2年無腫瘤生存率為65%。不過，目前因?yàn)榕R床證據(jù)尚不充分，關(guān)于UTUC患者尤其是接受腎輸尿管全切手術(shù)的患者是否均應(yīng)術(shù)后即刻行膀胱內(nèi)灌注還有爭議。在本研究中也觀察到接受術(shù)后即刻灌注的患者生存率上更優(yōu)。

單因素分析顯示，貧血與低白蛋白血癥與UTUC患者的不良預(yù)后相關(guān)。貧血與低蛋白血癥是惡性腫瘤患者中最為常見且最難糾正的并發(fā)疾病之一。惡性患者出現(xiàn)貧血的原因很多，大致可分為腫瘤自身引起的維生素B12和鐵缺乏，以及腫瘤治療造成的促紅細(xì)胞生成素的降低[9]。CHEN等[10]2017年報道，膀胱癌患者中存在貧血者的無復(fù)發(fā)生存率和總體生存率更低。LUO等[11]2017年發(fā)表的系統(tǒng)評價也報道，尿路上皮癌患者中存在圍手術(shù)期貧血者的腫瘤特異生存率更低。

筆者[12]曾于2015年報道了四川大學(xué)華西醫(yī)院795例UTUC患者預(yù)后與CVH的關(guān)系。CVH是影響OS、DFS和腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)的獨(dú)立危險因素。本次對123例UTUC患者進(jìn)行研究，單因素分析證實(shí)CVH與患者DFS存在相關(guān)性，但CVH與OS及多因素分析并沒有得出CVH與預(yù)后的陽性結(jié)果，可能原因就是本研究納入樣本量相對較小，存在一定的選擇偏倚。

關(guān)于腫瘤部位是否與UTUC預(yù)后相關(guān)的問題之前有一定爭議。ZIGEUNER等[13]報道輸尿管腫瘤更容易發(fā)生膀胱復(fù)發(fā)。PARK等[14]報道pT3期的輸尿管腫瘤比腎盂腫瘤預(yù)后更差，提示腎實(shí)質(zhì)組織對腫瘤擴(kuò)散可能有一定的保護(hù)作用。在我們的研究中，單因素分析確認(rèn)了腫瘤位置對于預(yù)后的影響，腫瘤單發(fā)于腎盂或輸尿管者，其預(yù)后都較同時發(fā)生兩個部位的腫瘤更好，但單發(fā)于腎盂與單發(fā)于輸尿管的兩組患者之間，預(yù)后不存在統(tǒng)計學(xué)差異。國外亦有研究表明，UTUC的腫瘤發(fā)生部位與預(yù)后無關(guān)[15]。

總之，本研究通過單中心回顧性分析，腫瘤部位、腫瘤級別、LVI、pT≥2、CVH、術(shù)前外周血NLR、術(shù)后即刻膀胱灌注、貧血、低白蛋白血癥均與UTUC患者的OS及DFS存在相關(guān)性(P均<0.05)。進(jìn)一步行多因素分析，pT≥2、NLR≥3和術(shù)后未行即刻膀胱灌注是影響OS的獨(dú)立危險因素，LVI與術(shù)后未行即刻膀胱灌注是影響DFS的獨(dú)立危險因素。