紀(jì)小藝吳 敏楊戎威 鐘文華 黃華飛

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是早產(chǎn)兒的常見病，尤其在＜1500g早產(chǎn)兒中發(fā)生率超過50%，是指呼吸停止時(shí)間超過20s，或任何呼吸暫停并伴有皮膚紫紺或蒼白、肌張力減退或心動(dòng)過緩[1]，是新生兒重癥監(jiān)護(hù)中最常見的臨床問題之一。持續(xù)時(shí)間超過20s的AOP通常伴有心動(dòng)過緩或血氧飽和度下降，可能會(huì)干擾大腦血流動(dòng)力，影響神經(jīng)發(fā)育[2]。目前，甲基黃嘌呤類藥物（氨茶堿和枸櫞酸咖啡因）是治療AOP的主要藥物。枸櫞酸咖啡因于2013年底在我國上市，并被批準(zhǔn)在應(yīng)用的同時(shí)進(jìn)行臨床安全性多中心評估。國內(nèi)已有研究[2]報(bào)道，枸櫞酸咖啡因的不良反應(yīng)及并發(fā)癥明顯低于氨茶堿。本研究通過對我院311例原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，旨在探討枸櫞酸咖啡因的療效及安全性，為廣泛臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年1月—2017年1月本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的診斷為原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒311例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患兒隨機(jī)分為兩組。氨茶堿組155例，中途退出及放棄治療5例，余150例；咖啡因組156例，中途退出及放棄治療3例，余153例；所有治療均簽署家屬知情同意書并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患兒的性別、出生體質(zhì)量、有無剖宮產(chǎn)、1、5、10min Apgar評分[3]、母親平均年齡、母親產(chǎn)前是否使用糖皮質(zhì)激素及母親孕期有無患絨毛膜羊膜炎、患兒出生后是否予肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）治療等一般情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）胎齡＜34周；（2）出生體質(zhì)量＜1500g；（3）符合《實(shí)用新生兒學(xué)》關(guān)于AOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)∶呼吸暫停時(shí)間＞20s，伴有心率減慢（＜100次/min）或者伴有青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）先天性呼吸道畸形，如Robin 綜合征、唇腭裂等；（2）生后重度窒息史；（3）嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征（需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣者）；（4）需要外科治療，如先天性膈疝、氣管食管瘺、臍膨出、腹裂等；（5）未控制的活動(dòng)性氣漏。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患兒均行心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)測，置于新生兒暖箱保暖，保持呼吸道通暢，并由訓(xùn)練有素的新生兒科護(hù)士觀察和記錄。咖啡因組予枸櫞酸咖啡因注射液（規(guī)格：20mg/mL，批號16430，意大利凱西制藥公司），首劑20mg/kg（靜脈滴注，30min），24h后給予維持劑量5mg/（kg·d），1天1次靜脈滴注，呼吸暫停停止7d后停藥；氨茶堿治療組予氨茶堿注射液（規(guī)格：0.25mg/10mL，批號H32025188，常州蘭陵制藥有限公司），首劑5mg/kg，12h 后給予維持量 2mg/kg（靜脈滴注，30min）,每 12h靜脈滴注1次，呼吸暫停停止7d后停藥；在枸櫞酸咖啡因和氨茶堿用藥期間如有頻繁發(fā)作呼吸暫停，則可使用無創(chuàng)或有創(chuàng)的呼吸機(jī)輔助通氣，枸櫞酸咖啡因或氨茶堿在氣管插管后立即或繼續(xù)使用。如出現(xiàn)心動(dòng)過速、高血糖、煩躁不安、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)減量，這些不良影響與劑量相關(guān)，必要時(shí)應(yīng)測定血漿藥物濃度。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 記錄患兒用氧時(shí)間、無創(chuàng)及有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、呼吸暫停發(fā)生頻率、支氣管肺發(fā)育不良（bonchopulmonary dysplasia，BPD）、顱內(nèi)出血（intercranial hemorrhage，ICH）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）的發(fā)生率及高血糖、心動(dòng)過速、腹脹、胃潴留、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療前后采取患兒靜脈血2.5mL，采用放射免疫法測定血β-內(nèi)啡肽。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患兒治療后臨床療效比較 治療后，枸櫞酸咖啡因組用氧時(shí)間、無創(chuàng)通氣時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間均顯著低于氨茶堿組（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

3.2 兩組患兒治療后并發(fā)癥及不良反應(yīng)比較 枸櫞酸咖啡因組PDA、BPD、ROP、ICH四種疾病及高血糖、心動(dòng)過速、腹脹、胃潴留、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而 NEC 的發(fā)生率兩組無明顯差異（P＞0.05）；枸櫞酸咖啡因組患兒的住院費(fèi)用低于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組患兒的住院時(shí)間無明顯差異（P＞0.05），見表 3、4。

表1 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒基本情況比較（±s）

表1 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒基本情況比較（±s）

注：Apgar：新生兒評分

組別咖啡因組氨茶堿組χ2/t P PS治療[例（%）]105（68.6）102（68.0）0.365 0.715例數(shù)153 150男嬰[例（%）]80（52.3）78（52.0）0.562 0.697出生體質(zhì)量（g）1238.0±142.0 1260.0±121.0-1.479 0.14剖宮產(chǎn)[例（%）]88（57.5）76（51.0）1.259 0.209 1min Apgar評分（分）6.2±1.4 6.3±1.4-0.36 0.719 5min Apgar評分（分）8.2±0.7 8.1±0.6 0.408 0.683 10min Apgar評分（分）8.2±0.6 8.3±0.6 0.531 0.596母親產(chǎn)前激素[例（%）]132（86.3）128（85.3）0.638 0.524母親平均年齡（歲）27.0±1.9 28.0±1.8 0.295 0.768母親絨毛膜羊膜炎[例（%）]10（6.5）12（8.0）0.441 0.659

表2 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒治療后臨床療效比較（h，±s）

表2 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒治療后臨床療效比較（h，±s）

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表3 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒并發(fā)癥比較[例（%）]

表4 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例（%）]

3.3 兩組患兒治療前后血β-內(nèi)啡肽水平比較 治療前，兩組患兒血β-內(nèi)啡肽水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，兩組患兒血β-內(nèi)啡肽的水平都有所降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后，枸櫞酸咖啡因組患兒的血β-內(nèi)啡肽水平顯著低于氨茶堿組（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒血中β-內(nèi)啡肽水平比較（±s）

表5 兩組原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒血中β-內(nèi)啡肽水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與氨茶堿組治療后比較，△P＜0.05

組別咖啡因組例數(shù)153氨茶堿組150治療前治療后治療前治療后β-內(nèi)啡肽（pg/mL）600.12±210.52 250.32±95.65*△615.90±215.40 420.55±190.88*

4 討論

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停是新生兒重癥監(jiān)護(hù)中最常見的臨床問題之一，早產(chǎn)兒反復(fù)、長時(shí)間的呼吸暫停發(fā)作會(huì)導(dǎo)致低氧血癥、缺血性腦損傷、呼吸衰竭、顱內(nèi)出血，甚至引起死亡[5]，所以，積極有效的治療早產(chǎn)兒呼吸暫?？梢悦黠@降低其傷殘率和病死率[6-7]。近十余年來，咖啡因使用的重要性越來越明顯，咖啡因被譽(yù)為新生兒醫(yī)學(xué)的“銀子彈”[8]。有關(guān)枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒的療效，國外進(jìn)行了多中心大樣本隨機(jī)對照研究[8-9]。Schmidt等[8]對 500～1250g 極低體質(zhì)量兒，進(jìn)行了大樣本、多中心隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因除了能減少AOP，還能減少極低體質(zhì)量兒BPD的發(fā)生，減少動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）及需要手術(shù)干預(yù)的PDA發(fā)生，使呼吸機(jī)提前撤離。Patel等[10]研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因治療組患兒的BPD發(fā)生率及需要治療的ROP發(fā)病率，均明顯低于氨茶堿組。國內(nèi)近期也有研究[2，6-7]顯示枸櫞酸咖啡因在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停方面效果顯著優(yōu)于氨茶堿，且不良反應(yīng)低于氨茶堿。本研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因組用氧時(shí)間、無創(chuàng)通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間明顯低于氨茶堿組（P＜0.05），且明顯降低 BPD、PDA、ROP、ICH 的發(fā)生率（P＜0.05）。枸櫞酸咖啡因可降低BPD發(fā)生率，作用機(jī)制可能為咖啡因通過增強(qiáng)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)及膈肌的活動(dòng)，促進(jìn)利尿及擴(kuò)張支氣管改善肺功能；減少PDA，目前推測可能依賴于咖啡因的利尿作用及對前列腺素活性的拮抗作用；另外由于咖啡因能顯著降低早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)，減少低氧血癥的發(fā)生，是降低ICH、ROP發(fā)生率的可能因素，具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步探究。

枸櫞酸咖啡因和氨茶堿均屬于甲基黃嘌呤類藥物，氨茶堿通過增加中樞化學(xué)感受器對于CO2的敏感性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷降解減少而增加其積累，從而對呼吸中樞產(chǎn)生直接的興奮作用[11]。氨茶堿在治療新生兒原發(fā)性呼吸暫停上已得到認(rèn)同，但該藥副作用較多，血藥濃度安全范圍較窄（5～15mg/L），治療濃度與中毒濃度接近，所以，一旦過量很容易出現(xiàn)不良反應(yīng)和中毒現(xiàn)象，如心動(dòng)過速、惡心、煩躁不安、腹脹、胃潴留、血糖過高等[10，12-14]。枸櫞酸咖啡因?yàn)榉沁x擇性腺苷受體拮抗劑，其作用機(jī)制與氨茶堿類似，包括阻斷腺苷受體、刺激呼吸中樞、改善呼吸肌功能等[15]，其不良反應(yīng)較氨茶堿小，血藥濃度安全范圍廣（5～25mg/L），半衰期長，維持量每日只需給藥1次，因此，目前國外已逐漸用咖啡因取代氨茶堿[9，16-17]。許景林等[7]研究表明，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效優(yōu)于氨茶堿，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。本研究結(jié)果顯示，咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停時(shí)高血糖、心動(dòng)過速、腹脹、胃潴留、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于氨茶堿組，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致。

β-內(nèi)啡肽（β-EP）參與AOP的病理生理過程，Singh等[18]研究發(fā)現(xiàn)，和足月兒比較，早產(chǎn)兒臍血中β-EP水平明顯升高，β-EP可抑制呼吸中樞神經(jīng)，降低腦干對二氧化碳刺激的敏感性，減慢或抑制呼吸，造成AOP反復(fù)發(fā)作。國內(nèi)目前尚未有β-內(nèi)啡肽對早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停影響的相關(guān)研究，本研究結(jié)果顯示，治療后β-內(nèi)啡肽水平降低，咖啡因組患兒血中β-內(nèi)啡肽水平顯著低于氨茶堿組（P＜0.05），與國外相關(guān)研究結(jié)果基本一致，因此，β-EP水平變化的監(jiān)測有望成為治療早產(chǎn)兒原發(fā)性AOP發(fā)作的療效評價(jià)指標(biāo)之一。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因用于治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效顯著，且能夠在一定程度上降低相關(guān)并發(fā)癥、不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其對于新生兒遠(yuǎn)期影響的研究還需擴(kuò)大樣本，進(jìn)行多維度、多中心的前瞻性研究。