王 飛

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pumonary disease，COPD）發(fā)病率逐年增加，由于該病易反復急性發(fā)作而導致患者肺功能進行性降低，最終會顯著增加病死率，因此，COPD已成為重大公共衛(wèi)生問題[1]。而COPD急性加重期（acute exacerbation COPD，AECOPD）的發(fā)病機制目前仍未明確，研究[2]顯示，呼吸道及肺部的氧化應(yīng)激、慢性炎癥、氣道高反應(yīng)等密切相關(guān)。臨床治療AECOPD常應(yīng)用機械通氣，這可能會進一步加重呼吸系統(tǒng)的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，進而加重氣道和肺組織損傷，因此臨床研究者提出對接受機械通氣AECOPD患者著重抑制炎癥應(yīng)激反應(yīng)，會顯著改善患者肺功能[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）具有較好的抗炎癥及減輕應(yīng)激反應(yīng)的效應(yīng)[4]。本研究探討NAC是否能顯著改善機械通氣AECOPD患者炎癥應(yīng)激反應(yīng)及提高肺功能，旨在為接受機械通氣AECOPD患者的診治提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月—2018年1月我院接受機械通氣AECOPD患者108例作為研究對象，男 58例，女 50例，平均年齡（57.8±9.1）歲，均簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會批準。采用隨機數(shù)字表法將所有患者隨機分為三組。大劑量組 36例，男 20例，女 16例，平均年齡（57.6±9.4）歲，平均病程（10.1±2.4）年，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）（20.3±2.2）kg/m2，吸煙15例，伴隨高血壓16例、糖尿病8例；小劑量組36例，男19例，女17例，平均年齡（60.2±8.6）歲，平均病程（9.4±1.8）年，平均體質(zhì)指數(shù)（20.6±2.6）kg/m2，吸煙 16 例，伴隨高血壓 15 例、糖尿病7例；對照組36例，男19例，女17例，平均年齡（58.7±9.2）歲，平均病程（9.8±2.2）年，平均體質(zhì)指數(shù)（19.5±2.4）kg/m2，吸煙 15 例，伴隨高血壓 16 例、糖尿病9例。三組患者年齡、性別、平均病程、體質(zhì)指數(shù)以及既往內(nèi)科疾病史等臨床因素比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）AECOPD診斷依據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（修訂版）》（2013 年）診斷標準[5]；（2）具有行機械通氣的指征[5]：有呼吸困難癥狀、既往應(yīng)用支氣管舒張劑第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）%＜70%、胸部X線檢查證實肺部存在過度充氣；（3）接受機械通氣，且各項臨床資料完善。排除標準：（1）罹患肺動脈高壓等其他嚴重慢性肺部疾??；（2）存在心、肝、腎、腦等嚴重臟器功能不全；（3）有嚴重糖尿病并發(fā)癥以及嚴重血液系統(tǒng)疾病。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者均依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]以及COPD臨床路徑管理方案[6]確定常規(guī)治療方案，具體為吸氧、應(yīng)用抗生素抗炎、止咳祛痰、擴張支氣管及糾正酸堿水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療措施。所有患者均經(jīng)鼻氣管插管進行機械通氣，呼吸機型號bear-1000。最初予以輔助/控制通氣模式（A/C），后根據(jù)病情改變調(diào)整為同步間隙指令通氣及壓力支持通氣模式（SIMV+PSV）。具體呼吸機參數(shù)為：呼吸頻率 15～19bpm，吸∶呼比 1∶1.5～2，潮氣量 6～9mL/kg，氧濃度 40%～60%，峰流速 40～60L/min，呼吸末正壓（PEEP）設(shè)為 0，血氧飽合度（SaO2）＞90%[7]。大劑量組患者在上述治療基礎(chǔ)上予NAC（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批號PL1802004，規(guī)格：600mg）每次600mg，1天3次口服；小劑量組患者在上述常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上予NAC每次600mg，1天2次口服。三組患者療程均8周。

2.2 觀察指標及方法 所有患者在住院次日及治療后第8周清晨空腹抽取5mL肘靜脈血，靜置于試管中，應(yīng)用3 000r/min速度離心15min、分離血清，置于-80℃冰箱備檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測樣本中8-異前列腺素（8-iso-PG）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；采用黃嘌呤氧化酶法檢測樣本中超氧化物岐化酶（SOD）水平；采用硫代巴比妥酸比色法檢測樣本中丙二醛（MDA）水平。各操作過程中嚴格依據(jù)試劑盒說明書進行。所有患者在住院次日及治療后第8周應(yīng)用ST-75型號肺功能儀（日本福田公司）分別測定第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1%和FEV1/FVC等肺功能指標水平。檢測三組患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)

2.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計檢驗。先進行正態(tài)分布檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布及方差齊性計量資料數(shù)值以均數(shù)±標準差（±s）表示，三組計量資料數(shù)據(jù)比較采取ANOVA檢驗，組間比較采用SNK檢驗；計數(shù)資料采用百分率的形式表示，采取χ2檢驗。所有統(tǒng)計分析均以α=0.05作為檢驗水準。

3 結(jié)果

3.1 三組AECOPD機械通氣患者氧化應(yīng)激指標比較 治療前三組患者各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后大劑量組患者 8-iso-PG、MDA降低幅度及SOD增加幅度最明顯，小劑量組次之，對照組最?。≒＜0.05），見表 1。

3.2 三組AECOPD機械通氣患者血清炎性因子指標比較 治療前三組患者各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后大劑量組患者 IL-6、IL-8、TNF-α降低幅度最明顯，小劑量組次之，對照組最?。≒＜0.05），見表 2。

3.3 三組AECOPD機械通氣患者肺功能指標比較治療前三組患者各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后大劑量組患者 SOD、FEV1、FEV1%和FEV1/FVC增加幅度最明顯，小劑量組次之，對照組最小（P＜0.05），見表 3。

3.4 不良反應(yīng) 大劑量組有2例研究第一周發(fā)生輕微胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、納差，1周后完全適應(yīng)；小劑量組未發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)。兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

表1 三組AECOPD機械通氣患者氧化應(yīng)激指標比較（±s）

表1 三組AECOPD機械通氣患者氧化應(yīng)激指標比較（±s）

注：8-iso-PG：8-異前列腺素；MDA：丙二醛；SOD：超氧化物岐化酶；AECOPD：慢性阻塞性肺疾病急性加重期

組別大劑量組小劑量組對照組F值P值8-iso-PG（ng/L）MDA（nmol/L） SOD（ng/L）例數(shù)36 36 36治療前36.61±6.72 35.42±7.21 37.23±6.48 2.537 0.093治療后23.12±5.07 27.24±6.16 34.78±5.83 3.932 0.021 t值9.615 5.176 1.686 P值0.000 0.000 0.048----治療前8.13±0.92 8.36±1.13 8.59±0.86 2.432 0.098治療后4.23±0.39 5.72±0.82 8.14±0.76 4.302 0.009 t值23.418 11.345 2.353 P值0.000 0.000 0.011 t值10.142 6.229 1.946 P值0.000 0.000 0.028----治療前69.76±8.78 71.02±7.96 70.53±7.25 2.608 0.084治療后93.26±10.78 83.54±9.06 73.78±6.92 4.024 0.017----

表2 三組AECOPD機械通氣患者血清炎性因子指標比較（±s）

表2 三組AECOPD機械通氣患者血清炎性因子指標比較（±s）

注：IL-6：白介素-6；IL-8：白介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；AECOPD：慢性阻塞性肺疾病急性加重期

組別大劑量組小劑量組對照組F值P值IL-6（ng/L）IL-8（ng/L） TNF-α（μ/mL）例數(shù)36 36 36治療前43.60±5.23 45.21±5.67 44.78±4.72 2.214 0.078治療后25.89±4.43 33.26±4.68 38.72±5.12 3.989 0.018 t值15.503 9.753 5.221 P值0.000 0.000 0.000 t值9.717 4.539 2.775 P值0.000 0.000 0.004治療前33.74±7.23 35.23±6.76 34.68±6.29 2.338 0.067治療前0.63±0.21 0.59±0.19 0.65±0.23 2.332 0.072----治療后0.26±0.09 0.42±0.12 0.53±0.12 4.099 0.015 t值8.174 4.340 2.569 P值0.000 0.000 0.006----治療后21.67±5.12 29.25±4.76 31.43±4.25 4.188 0.010----

表3 三組AECOPD機械通氣患者肺功能指標比較（±s）

表3 三組AECOPD機械通氣患者肺功能指標比較（±s）

注：FEV1：第1秒用力呼氣容積；FEV1%：一秒率；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積/用力肺活量；AECOPD：慢性阻塞性肺疾病急性加重期

組別大劑量組小劑量組對照組F值P值FEV1（L）FEV1%（%） FEV1/FVC例數(shù)36 36 36治療前0.76±0.20 0.72±0.16 0.74±0.09 2.002 0.143治療后0.98±0.19 0.82±0.16 0.78±0.10 2.815 0.046 t值4.785 2.652 1.784 P值0.000 0.005 0.039----治療前51.32±6.26 52.01±4.98 51.54±5.14 2.182 0.082治療后56.24±6.15 55.41±5.06 54.19±4.42 3.087 0.041 t值3.378 2.873 2.345 P值0.001 0.003 0.011 t值3.663 1.991 1.700 P值0.000 0.025 0.047----治療前54.67±8.02 55.12±7.68 54.17±6.73 2.288 0.077治療后61.21±7.10 58.62±7.23 56.57±5.14 3.136 0.037----

4 討論

研究[3，8]認為，不同時期COPD患者機體存在著不同程度的氧化應(yīng)激狀態(tài)，AECOPD期的氧化應(yīng)激程度顯著高于緩解期。AECOPD患者體內(nèi)巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞處于激活狀態(tài)，炎性介質(zhì)以及蛋白酶分泌釋放增加，氧化中間產(chǎn)物也隨之增加，進一步促進氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)[9]。目前臨床指南對于臨床癥狀顯著且肺功能損害嚴重的AECOPD患者推薦應(yīng)用機械通氣，以改善呼吸氧合狀態(tài)，促進肺功能恢復[10]。但是研究[11-12]也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用機械通氣不僅會導致呼吸道黏膜組織及上皮細胞損傷，進一步促進炎性反應(yīng)，而且會致使體內(nèi)氧化中間產(chǎn)物產(chǎn)生過多，抗氧化物水平減少，加重氧化應(yīng)激程度。因此給予接受機械通氣的AECOPD患者針對性抗氧化應(yīng)激治療，能顯著改善氣道及肺部慢性損傷，延緩炎癥反應(yīng)加重，改善肺功能及預后。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是臨床應(yīng)用較為廣泛的化痰藥物[13-14]。近年來被證實具有較強的抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，主要通過清除體內(nèi)活性氧自由基，增高總超氧化物歧化酶的活性，減輕細胞損傷作用，起到減輕炎癥反應(yīng)、保護細胞等作用[15-16]。國外臨床研究[17-18]證實，NAC能顯著降低AECOPD患者體內(nèi)IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性細胞因子水平，減輕氣道及肺部組織炎癥反應(yīng)程度，抑制氣道平滑肌細胞收縮，改善管腔狹窄程度，逆轉(zhuǎn)或延緩氣道重塑及肺泡擴張，保護肺功能[19]。一項跟蹤連續(xù)服用3年NAC的COPD患者臨床研究[20]結(jié)果顯示，研究組患者FEV1下降幅度明顯小于對照組，并且AECOPD發(fā)生率明顯減低，發(fā)作天數(shù)明顯減少。近年研究[21]也證實，NAC能大幅提高老年COPD患者免疫調(diào)節(jié)功能，確保CD4+/CD8+T細胞比值保持適宜水平。

本研究以8-iso-PG、MDA及SOD作為氧化應(yīng)激標記物，其中8-iso-PG是一種特異性標記物，研究[22]證實其僅在氧化應(yīng)激水平升高時大量生成，能夠準確且穩(wěn)定的反映COPD患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，而MDA及SOD是經(jīng)典的反映氧化應(yīng)激水平的指標，MDA是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，能反映機體受自由基攻擊程度和強度，而SOD是體內(nèi)較強的抗氧化物質(zhì)，水平越高氧化應(yīng)激程度越低[10，17]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用NAC患者氧化應(yīng)激改善程度明顯（P＜0.05），且大劑量組患者最顯著，這提示NAC的抗氧化應(yīng)激可能存在劑量依賴性。同時本研究檢測IL-6、IL-8及TNF-α等炎性介質(zhì)水平[19]，結(jié)果同樣顯示應(yīng)用大劑量NAC患者炎癥水平下降最顯著（P＜0.05），這提示NAC的抗炎效應(yīng)也可能存在劑量依賴性。進一步分析，應(yīng)用NAC后患者的肺功能指標均顯著優(yōu)于未使用NAC的患者，并且大劑量組患者肺功能改善程度優(yōu)于小劑量組（P＜0.05），因此提示NAC臨床應(yīng)用以大劑量為宜。未見嚴重不良反應(yīng)，表明NAC的臨床安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。然而本研究納入病例較少，故NAC在接受機械通氣的AECOPD患者的臨床應(yīng)用價值仍需要大規(guī)模的臨床試驗來驗證，并且大劑量應(yīng)用NAC對于此類患者的預后是否有改善，值得進一步研究評估。