項振飛 方建晨 林麗 陸妙珍 許權 田輝

據統計，全球每年約有150萬人被確診為肺癌，每年肺癌死亡人數高達130萬[1-2]。非小細胞肺癌（NSCLC）患者約占肺癌患者總人數的80%，其中約50%為晚期患者[3]。腦部是肺癌最常見的遠處轉移部位之一，肺癌腦轉移的發(fā)生率為20%～65%[4]。由于人體血腦屏障的保護作用，化學療法中一些化學藥物無法進入腦部而發(fā)揮治療作用[5]。目前治療NSCLC腦轉移的方法有手術治療、化療、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRS）和分子靶向治療等[6-8]，但治療效果均不太理想，患者的預后往往較差。有文獻指出NSCLC腦轉移患者中位生存期僅7個月，1年生存率僅20%[9]。在臨床上，影響NSCLC腦轉

移預后的因素較為復雜，主要與治療方法、患者自身因素、腫瘤因素等有關[10-11]。多數學者認為顱外疾病控制、轉移灶數目、是否伴有顱外轉移是NSCLC腦轉移預后的獨立影響因素[12-13]，但目前臨床尚無統一意見。故筆者收集NSCLC腦轉移患者的臨床資料，探討其WBRT效果及預后影響因素，以期為臨床治療提供參考，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2007年3月至2013年10月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受WBRT的129例NSCLC腦轉移患者為研究對象，均經組織病理學或細胞學檢查證實為NSCLC，頭顱CT或MRI檢查首次發(fā)現腦轉移瘤。其中男 75 例，女 54 例；年齡 31～77[54（48，69）]歲；初次診斷即發(fā)現伴隨腦轉移瘤49例，化療后復查發(fā)現伴隨腦轉移瘤43例，手術后復查發(fā)現伴隨腦轉移37例。納入標準：經頭顱CT或MRI檢查有明確的占位性病變；有明確的原發(fā)病灶，腫瘤最大直徑均可測量。排除病歷資料不完整、原發(fā)病灶不明確的患者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 129例患者均完成了WBRT（40Gy/20F或30Gy/10F）。48例接受局部加量放療，32例接受X線加量外照射（6～18Gy），16例接受伽瑪刀治療（通常12.8Gy/4f）。88例患者診斷為NSCLC腦轉移后接受全身化療（1～10個周期），其中58例患者采取以鉑類為基礎的兩藥聯合方案，30例患者采取多西他賽（齊魯制藥有限公司，80mg，國藥準字H20041128）單藥化療。41例患者診斷為NSCLC腦轉移后接受吉非替尼（瑞典阿斯利康制藥有限公司，250mg，國藥準字J20070047）和厄洛替尼（上海羅氏制藥有限公司，250mg，國藥準字J20170030）治療，直到疾病進展或不能耐受。50例患者在診斷腦轉移前均接受過肺葉切除術聯合縱隔淋巴結清掃術治療。

1.3 療效評估 在放療后3個月根據RECIST 1.1評估顱外原發(fā)灶近期療效[14]。完全緩解（CR）：所有病灶消失；部分緩解（PR）：全部可測量病灶的直徑總和較基線水平縮小至少30%；疾病進展（PD）：全部可測量病灶直徑總和相對增大至少20%，或出現一個或多個新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶直徑總和的變化介于PR與PD之間，無新病灶出現。

1.4 隨訪觀察 采用門診登記、電話調查的方式進行隨訪，截止至2015年10月；計算半年、1年、2年生存率以及總生存期（OS）、無復發(fā)生存期（RFS）；隨訪期間失訪4例，按最后一次隨訪時間計算。

1.5 統計學處理 應用SPSS 21.0統計軟件。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算OS及RFS，組間比較采用logrank檢驗。采用Cox比例風險回歸模型分析NSCLC腦轉移預后影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征NSCLC腦轉移患者的生存率比較129例NSCLC腦轉移患者接受WBRT后，半年、1年及2年生存率分別為64.3%、45.0%和17.1%；隨訪至2015年10月，全組患者OS為（10.6±0.69）個月，生存曲線見圖1?；颊呖ㄊ希↘PS）評分、診斷腦轉移后化療周期數、靶向治療、小腦轉移、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉移器官數與2年生存率有關（均P＜0.05），性別、年齡、病理類型、診斷腦轉移前胸部手術、診斷腦轉移時癥狀、腦轉移數、腦轉移瘤最大直徑、WBRT后局部加量放療、腦干轉移與2年生存率無關（均P＞0.05），見表1。

2.2 不同臨床特征NSCLC腦轉移患者的OS及RFS比較 129例患者2年生存率為17.1%；2年復發(fā)率為79.8%（103/129），包括局部復發(fā)42例、遠處轉移61例。KPS評分、診斷腦轉移后化療周期數、靶向治療、小腦轉移、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉移器官數與OS有關（均P＜0.05），性別、年齡、病理類型、診斷腦轉移前胸部手術、診斷腦轉移時癥狀、腦轉移數、腦轉移瘤最大直徑、WBRT后局部加量放療、腦干轉移與OS無關（均P＞0.05）；KPS評分、腦轉移瘤最大直徑、診斷腦轉移后化療周期數、靶向治療、腦干轉移、小腦轉移、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉移器官數與RFS有關（均P＜0.05），性別、年齡、病理類型、診斷腦轉移前胸部手術、診斷腦轉移時癥狀、腦轉移數、WBRT后局部加量放療與RFS無關（均P＞0.05），見表2。

2.3 NSCLC腦轉移預后影響因素分析 經Cox比例風險回歸模型分析發(fā)現，診斷腦轉移后化療周期數、靶向治療、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉移器官數是NSCLC腦轉移預后的獨立影響因素（均P＜0.05），見表3。

3 討論

肺癌腦轉移發(fā)生率呈逐年上升趨勢，且往往伴隨著較差的預后[15]。本研究結果顯示，NSCLC腦轉移患者接受WBRT后半年生存率為64.3%，復發(fā)率為79.8%，與相關文獻報道結果相似[16-17]。此外，研究發(fā)現KPS評分、診斷腦轉移后化療周期數、靶向治療、小腦轉移、顱外原

發(fā)灶近期療效、顱外轉移器官數與OS及RFS有關（均P＜0.05）。經Cox比例風險回歸模型分析發(fā)現，診斷腦轉移后化療周期數、靶向治療、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉移器官數是NSCLC腦轉移預后的獨立影響因素（均P＜0.05）。既往研究也表明，KPS評分、腦轉移瘤數目、顱外器官轉移是NSCLC腦轉移的陽性預測因子[18]。

表1 不同臨床特征NSCLC腦轉移患者的生存率比較[例（%）]

表2 不同臨床特征NSCLC腦轉移患者的OS及RFS比較（月）

表3 Cox比例風險回歸模型分析結果

本研究結果發(fā)現，診斷腦轉移后化療周期數是NSCLC腦轉移預后的預測因素，且接收化療≥3個周期的患者較＜3個周期化療患者的生存期更長。這是由于腫瘤在大腦內生長，在一定程度上破壞了血腦屏障，使得腫瘤血管通透性增加；同時WBRT、甘露醇的應用，使得血腦屏障開放；因此，化療藥物可以順利通過血腦屏障并進入顱內發(fā)揮作用[5]。此外，本研究結果發(fā)現靶向治療能明顯改善患者預后。Fernandes等[19]研究表明表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑能通過血腦屏障，可用于NSCLC腦轉移患者的治療，代表性藥物有吉非替尼、厄洛替尼。吉非替尼可與腺苷三磷酸競爭性結合，抑制表皮生長因子受體細胞中酪氨酸激酶區(qū)域的自磷酸化，從而阻斷下游信息的傳遞，以抑制腫瘤新生血管生成、細胞增殖及轉移。厄洛替尼可以抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的自磷酸化反應，誘導細胞周期抑制蛋白p27的表達，使癌細胞阻止在G1期，達到抑制癌細胞增殖的作用[20]。此類抑制劑較一般化療藥物更易進入血腦屏障而發(fā)揮作用，對于腦轉移瘤患者，可能是一種有益的新嘗試[21]。

腦轉移往往意味著惡性腫瘤屬于晚期，30%～65%的患者可能還伴有其他顱外器官轉移[22]。本研究結果表明顱外轉移器官數越少，患者預后越好。相關研究認為，伴有顱外器官轉移患者的生存期較短，預后較差[13]。出現顱外轉移表明癌細胞的惡性程度較高、侵襲性較強、播散性較廣、對治療不敏感，易引起多器官功能衰竭，導致病情進一步惡化[23]。顱外轉移器官數在一定程度上反映了顱外腫瘤負荷，顱外原發(fā)灶局部治療效果也反映腫瘤負荷的變化。本研究結果表明，顱外原發(fā)灶近期療效越好，患者預后越好。這也進一步說明，腫瘤轉移越局限則越有機會接受積極的局部治療，顱外原發(fā)灶局部治療效果越好則腫瘤負荷減少越明顯，從而延緩腫瘤患者的發(fā)展進程，延長OS。相關研究表明，對患者進行顱外原發(fā)灶放化療、手術切除或靶向治療等處理，控制其穩(wěn)定無進展，患者預后相對較好[24-25]。有研究對70例NSCLC腦轉移患者進行生存分析，結果發(fā)現腦轉移灶及并肺原發(fā)灶切除組1、3年生存率均明顯優(yōu)于單純腦轉移灶切除組[26]。

綜上所述，診斷腦轉移后化療周期、靶向治療、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉移器官數是NSCLC腦轉移預后的獨立影響因素，對臨床制定個體化治療方案具有參考價值。