辛穎

新政一旦實(shí)施，將提高仿制藥市場(chǎng)效率，也必將改變現(xiàn)有的藥業(yè)格局，類似耐克一樣的品牌公司將越來(lái)越多，掌握核心技術(shù)、定價(jià)權(quán)、銷售渠道，更加專業(yè)的代工生產(chǎn)企業(yè)也相應(yīng)而出

2018年11月1日，《藥品管理法（修正草案）》公開(kāi)征求意見(jiàn)。此次修正圍繞藥品質(zhì)量，重塑藥品負(fù)責(zé)人機(jī)制和監(jiān)管職責(zé)。最大的亮點(diǎn)之一，就是貫穿藥品上市前后全過(guò)程的藥品上市許可持有人（MAH）制度。

一款藥品上市，必須有藥品生產(chǎn)許可證、藥品批準(zhǔn)文號(hào)、GMP認(rèn)證，這“三寶”證明一個(gè)企業(yè)有生產(chǎn)資質(zhì)、藥品研發(fā)技術(shù)及藥品生產(chǎn)線合格，是合法生產(chǎn)。而MAH制度最大的特點(diǎn)，正是藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離。這意味著個(gè)人、研究機(jī)構(gòu)也能申請(qǐng)獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

此前唯藥品生產(chǎn)企業(yè)才能有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、申請(qǐng)藥品上市，并且禁止轉(zhuǎn)讓。這一規(guī)定在三年前有所松動(dòng)。2016年6月，國(guó)務(wù)院正式啟動(dòng)MAH試點(diǎn)，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等十省（市）開(kāi)展。計(jì)劃實(shí)施至2018年11月4日。

MAH試點(diǎn)截止日期已至，全面實(shí)施，是以《藥品管理法（修正草案）》經(jīng)全國(guó)人大常委會(huì)審議通過(guò)，并最終正式發(fā)布為前提。然而該法還在修訂中，尤其是受今年5月疫苗事件影響做了諸多調(diào)整。因而，10月26日，十三屆全國(guó)人大常委會(huì)第六次會(huì)議通過(guò)決定，將試點(diǎn)期限延長(zhǎng)一年。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)國(guó)際食品藥品政策與法律研究中心主任楊悅對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)，“第一次審議委員提出修改建議，下一次審議預(yù)計(jì)在12月。在這期間，延長(zhǎng)試點(diǎn)期限是為了在藥品法修正尚未正式生效前不存在制度空白期。”

不過(guò)，延長(zhǎng)的消息一出，業(yè)內(nèi)擔(dān)憂全面推行或有變，有網(wǎng)友建議，延長(zhǎng)期限期間能否多開(kāi)放一些試點(diǎn)地區(qū)，否則落下的更多了。

研發(fā)方獲得更多自主權(quán)

新MAH制度使研發(fā)人員、科研機(jī)構(gòu)，有望成為藥品上市許可持有人，可以獨(dú)立申請(qǐng)藥品的注冊(cè)文號(hào)，可持有品牌，利于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和新藥推進(jìn)。

科研機(jī)構(gòu)熱情地?fù)肀Я诉@一新事物。根據(jù)國(guó)務(wù)院關(guān)于《全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》實(shí)施情況的報(bào)告，截至2018年9月，試點(diǎn)地區(qū)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)331件，占29.6%；還有一例以科研人員為主體的申報(bào)案例。

這些藥品上市許可持有人，對(duì)藥品臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、不良反應(yīng)報(bào)告等“全面負(fù)責(zé)”，既可以自己生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)藥品，還可以委托其他企業(yè)生產(chǎn)（疫苗、血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品不得委托生產(chǎn)）。

以往，研發(fā)機(jī)構(gòu)沒(méi)有能力自建廠房、生產(chǎn)線，不能獲得生產(chǎn)許可，只能將研發(fā)成果轉(zhuǎn)讓給藥企，最佳的狀況就是聯(lián)合申報(bào)。研發(fā)機(jī)構(gòu)不能得到最優(yōu)回報(bào)，而生產(chǎn)企業(yè)，在買斷藥品后，對(duì)設(shè)計(jì)缺陷可能導(dǎo)致的損失、責(zé)任等都一力承擔(dān)。

上市許可與生產(chǎn)資質(zhì)綁定，也讓外界資本對(duì)藥品研發(fā)望而卻步?！安畈欢鄰娜谂R床試驗(yàn)開(kāi)始，本可以繼續(xù)專注藥品研發(fā)、改進(jìn)的科研人員，都拿著批準(zhǔn)文號(hào)去求制藥企業(yè)合作建生產(chǎn)線。”北京鼎臣醫(yī)藥咨詢創(chuàng)始人史立臣向《財(cái)經(jīng)》記者介紹。

藥品上市許可持有人所負(fù)責(zé)的，并不是既有的、質(zhì)量參差不齊的藥品，而是符合近年來(lái)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷升級(jí)的創(chuàng)新藥和仿制藥。因此全面推行需相關(guān)配套措施完善、如仿制藥一致性評(píng)價(jià)，BE試驗(yàn)備案制等配套制度的推行。

在試點(diǎn)地區(qū)，研發(fā)者的話語(yǔ)權(quán)已有體現(xiàn)，申請(qǐng)中不乏針對(duì)已經(jīng)上市的藥品，申請(qǐng)將批準(zhǔn)文號(hào)由藥品生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)移給藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)，共13件。

MAH制度更適宜創(chuàng)新藥的體系，契合中國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新藥發(fā)展的重要階段。楊悅指出，此次《藥品管理法（修正草案）》中，提出臨床試驗(yàn)的默示許可制，在保證患者安全的情況下，創(chuàng)新藥允許盡快開(kāi)展臨床試驗(yàn)，對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)，由申請(qǐng)人采取臨時(shí)暫停等措施。

權(quán)利增加的同時(shí)，責(zé)任也隨之升級(jí)。藥品上市持有人將對(duì)所有制藥涉及的輔料、包裝材料等全權(quán)負(fù)責(zé)。此前，藥用輔料、包材企業(yè)也都在審批制下獲得批文，藥品生產(chǎn)依賴“批文”監(jiān)管，但再?gòu)?qiáng)的監(jiān)管與“飛檢”也不能全覆蓋，藥品質(zhì)量問(wèn)題頻發(fā)。如2012年的“毒膠囊”事件，9家藥廠的13個(gè)批次藥品都采用了鉻金屬超標(biāo)的明膠膠囊。

此次，藥用輔料、包材在從審批制改為備案制的基礎(chǔ)上，也就相當(dāng)于全部轉(zhuǎn)為藥品生產(chǎn)的上游供應(yīng)商，由藥品上市許可持有人對(duì)所有供應(yīng)原料的質(zhì)量負(fù)責(zé)，不再單純依賴“批文”。

藥品管理從重行政許可轉(zhuǎn)向全程控制，對(duì)監(jiān)管部門提出更大的挑戰(zhàn)?！扒捌诘恼J(rèn)證如果取消，上市后的動(dòng)態(tài)檢查必須強(qiáng)化，否則藥品監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)可能增加，因此，修正草案中提出要建立職業(yè)化的檢查員隊(duì)伍，強(qiáng)化監(jiān)督檢查，做好動(dòng)態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)防控。”楊悅說(shuō)，本次只是局部條款的修正，未來(lái)還會(huì)進(jìn)行藥品管理法的全面修訂，諸如原料藥是否繼續(xù)按藥品管理的問(wèn)題也會(huì)得到徹底的解決。

此次修正草案的另一大亮點(diǎn)，就是疫苗案之后加大了違法處罰的力度。處罰信息公示、吊銷許可證、提高罰款力度、處罰到具體人員等也是對(duì)上市許可持有人退出機(jī)制的完善。

如此重大的責(zé)任，對(duì)持有人的能力提出考驗(yàn)。試點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，科研人員難憑一己之力撐起“大旗”，還是會(huì)組建藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)等，上文提到的唯一一件科研人員申請(qǐng)，后來(lái)也主動(dòng)撤回了。

盤活“沉睡”的資源

新政試點(diǎn)下，藥品批準(zhǔn)文號(hào)成為流動(dòng)資源，將大大提高仿制藥市場(chǎng)效率，也必將改變現(xiàn)有的藥業(yè)格局。

在中國(guó)需求量非常小的巰嘌呤，是兒童白血病的救命藥，此前只有一家企業(yè)生產(chǎn)。據(jù)公開(kāi)報(bào)道，該藥生產(chǎn)投資600多萬(wàn)元，前后準(zhǔn)備大半年，然而需求量小，生產(chǎn)線一年只開(kāi)一次，每次啟動(dòng)前調(diào)整一周，一次生產(chǎn)僅3天到5天，其余時(shí)間都在“沉睡”。

中國(guó)制藥企業(yè)內(nèi)這類“沉睡”的生產(chǎn)線不在少數(shù)。新華制藥副總經(jīng)理竇學(xué)杰告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“市場(chǎng)上至少有30%的生產(chǎn)線處于閑置狀態(tài)，非常期待MAH實(shí)施后，能夠盤活閑置資源，充分利用起來(lái)?！?/p>

同樣，一些持有藥品批文的企業(yè)卻在產(chǎn)業(yè)升級(jí)中遭遇生產(chǎn)線被淘汰的情況，不能轉(zhuǎn)讓的藥品批文無(wú)用武之地。

且制藥企業(yè)可以通過(guò)行政審批，將藥品生產(chǎn)委托出去，但是只能全部委托給一家企業(yè)。對(duì)為申請(qǐng)藥品批文而建好生產(chǎn)線的企業(yè)來(lái)說(shuō)，并不劃算，這大大降低了資源整合的靈活性。因此，私下委托貼牌生產(chǎn)的情況暗地滋長(zhǎng)。

“藥品品種掛靠是業(yè)內(nèi)普遍現(xiàn)象，品種所有人掌握技術(shù)、實(shí)際的定價(jià)權(quán)、銷售渠道?！敝袀愇牡侣蓭熓聞?wù)所宋成告訴《財(cái)經(jīng)》記者，如新政實(shí)施將這種灰色的實(shí)際存在合法化，更加利于管理。

新制度下，通過(guò)藥品上市許可持有人可不必自建新的生產(chǎn)線，將生產(chǎn)委托給一家或幾家企業(yè)，藥品批號(hào)、生產(chǎn)線等資源自由地匹配流動(dòng)起來(lái)，能加快藥品上市速度。一方面會(huì)衍生出更多整合資源的輕資產(chǎn)中介機(jī)構(gòu)，另一方面會(huì)在資產(chǎn)整合過(guò)程中出現(xiàn)品牌集中化，減少大量重復(fù)、低效的仿制藥。

“北京已經(jīng)試點(diǎn)兩年多，但只有在試點(diǎn)期間新批準(zhǔn)的文號(hào)、通過(guò)一致性評(píng)價(jià)或者企業(yè)整體搬遷的才適用，大部分藥企都在等待全面推行。”曾任一家藥企質(zhì)量總監(jiān)的楚廣慶對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)。

試點(diǎn)過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，一方面，創(chuàng)新藥研發(fā)周期較長(zhǎng)，很多試點(diǎn)還沒(méi)有接觸到藥品上市后環(huán)節(jié)的工作，存在經(jīng)驗(yàn)空白，建議加快藥品審批；另一方面，目前只有10個(gè)試點(diǎn)地為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)地區(qū)，吸引了藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員，有可能加劇地區(qū)之間醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不平衡。

可見(jiàn)，MAH制度的全面實(shí)施迫在眉睫?！搬t(yī)藥領(lǐng)域會(huì)醞釀出大量類似耐克一樣的品牌公司。”宋成認(rèn)為，未來(lái)，品牌企業(yè)將可能越來(lái)越多，母公司持有大量的品種，掌握核心技術(shù)、定價(jià)權(quán)、銷售渠道，利于打造核心品牌。

2016年12月，齊魯制藥研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼原料藥及片劑，經(jīng)原國(guó)家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)取得上市許可持有人文號(hào)，也是首個(gè)上市許可持有人制度試點(diǎn)品種。相比于以往的擴(kuò)大產(chǎn)能建設(shè)新廠區(qū)，在山東省藥監(jiān)局建設(shè)的試點(diǎn)品種供需信息平臺(tái)，共有105家愿意接受委托生產(chǎn)的企業(yè)可供齊魯制藥選擇。

2015年底，廣州白云山下屬子公司奇星藥業(yè)所在廠區(qū)被劃入征拆范圍，繼續(xù)生產(chǎn)只能選擇建立新廠或者在集團(tuán)內(nèi)做技術(shù)轉(zhuǎn)讓。無(wú)論是新建廠房還是內(nèi)部技術(shù)轉(zhuǎn)移，均是費(fèi)時(shí)的大工程，75個(gè)品種意味著將進(jìn)入冬眠期。而在廣東省實(shí)施MAH制度試點(diǎn)后，奇星藥業(yè)通過(guò)整體搬遷獲批成為75個(gè)品種的藥品上市許可持有人，就將藥品生產(chǎn)先委托出去。

同時(shí)，更多的藥品生產(chǎn)企業(yè)會(huì)轉(zhuǎn)型成為專業(yè)代工企業(yè)CMO（Contract Manufacture Organization），主要接受制藥公司的委托，為其提供生產(chǎn)工藝的的開(kāi)發(fā)和改進(jìn)服務(wù)，以及臨床試驗(yàn)藥物和商業(yè)化銷售藥物所用中間體、原料藥、制劑的生產(chǎn)供應(yīng)服務(wù)。

此前，韓國(guó)三星生物制藥公司計(jì)劃集資約2萬(wàn)億-3萬(wàn)億韓元，用于將年產(chǎn)能提升至36萬(wàn)公升，這使該公司有望成為全球最大的生物制藥CMO企業(yè)。

隨之而來(lái)的，CMO行業(yè)將逐漸優(yōu)勝劣汰。