王 璐 張 慧 楊 艷 張國梅

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院(450000)

先兆子癇是一種常見妊娠期并發(fā)癥是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的主要病因之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇將增加孕產(chǎn)婦日后心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險，且再次妊娠時子癇前期或子癇的發(fā)生率增高[2]。有研究證據(jù)表明，先兆子癇患者在妊娠期乃至產(chǎn)后數(shù)年內(nèi)多具有不同程度的腦損傷，部分患者出現(xiàn)后部可逆性腦病綜合征(PRES)[3]。先兆子癇患者的腦神經(jīng)損害多缺乏特異性臨床癥狀，其近期和遠(yuǎn)期神經(jīng)結(jié)局難以預(yù)測。已有研究表明，S100β蛋白(S100β)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)對腦損傷評估及預(yù)后評價均具有較高的特異性，甚至可作為臨床腦損傷及未來心腦血管事件的潛在預(yù)測因子，且與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)[4]，檢測血清S100β和NSE水平變化對先兆子癇孕產(chǎn)婦近、遠(yuǎn)期神經(jīng)結(jié)局的評估具有重要意義。本研究對先兆子癇與正常妊娠婦女孕期和產(chǎn)后1年時的血清S100β和NSE水平變化進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集

回顧性收集2015年1月—2017年1月在本院產(chǎn)科建檔且分娩的先兆子癇孕婦臨床資料70例作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無慢性高血壓病史，孕20周后首次發(fā)現(xiàn)高血壓(≥140mmHg/90mmHg，連續(xù)測定2次，間隔時間≥6h)，且伴有尿蛋白≥0.3g/24h或隨機(jī)尿蛋白定性≥(+)，伴或不伴頭痛、上腹不適等癥狀；②入組時間年齡20～50歲；③單胎妊娠；④住院分娩且具有完整的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、傳染性慢性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；②妊娠前具有高血壓、糖尿病史者；③既往先兆子癇、子癇前期或子癇病史者；④其他妊娠期合并癥者。按照入組孕周±2周進(jìn)行匹配，選擇同期正常妊娠孕婦70例作為對照組，均為單胎妊娠，不合并糖尿病、高血壓、腎炎等合并癥或并發(fā)癥。研究遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)相關(guān)制度，參與本次研究的孕產(chǎn)婦及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 臨床資料整理

查閱病歷資料收集研究對象的一般資料，包括妊娠年齡、既往生殖史、吸煙史、入院孕周、妊娠相關(guān)并發(fā)癥、分娩孕周、妊娠結(jié)局等；身高、體重計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)；測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)，連續(xù)測定3次取平均值，產(chǎn)后隨訪1年時復(fù)測。

1.3 血液標(biāo)本采集

研究對象均分別于妊娠早、中、晚、產(chǎn)后7d及12個月采集血液標(biāo)本。妊娠晚期采樣時間觀察組為(35.3±0. 5)周，對照組為(36. 9±0.4)周。取空腹靜脈血5m離心取血清置于-20℃冰箱中待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清S100β和NSE水平(美國BioTek公司試劑盒)，檢驗人員嚴(yán)格按說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組3例失訪，對照組6例失訪，最終觀察組和對照組分別有67例、64例完成隨訪。最終入組病例中，兩組的年齡、吸煙率比較無差異(P>0.05)；觀察組入組時BMI、SBP、DBP、MAP高于對照組(P<0.05)，分娩孕周較對照組提前，初產(chǎn)婦率、尿蛋白率、抗高血壓藥物使用率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫及早產(chǎn)率高于對照組(P<0.05；兩組胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)、新生兒窒息率無明顯差異(P>0.05)；產(chǎn)后1年觀察組的BMI、SBP、DBP、MAP明顯降低，但仍高于對照組(P<0.05)。觀察組11例存在神經(jīng)癥狀或體征，血壓≥160mmHg/110mmHg，具有頭痛癥狀；3例伴視覺障礙，1例伴眩暈，1例伴癲癇發(fā)作，1例伴幻覺，其中8例發(fā)生于孕28～37周，3例發(fā)生于產(chǎn)后(1例產(chǎn)后3d、1例產(chǎn)后4d、1例剖宮產(chǎn)后5d)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

(接下表)

(接上表)

項目 觀察組(n=67)對照組(n=64)t/χ2P圍產(chǎn)期 神經(jīng)癥狀或體征[例(%)]11(16.42)0(0.00)11.4710.001 分娩孕周(x±s)38.12±1.0339.32±1.126.3870.000 剖宮產(chǎn)[例(%)]41(61.19)14(21.88)50.7760.000 新生兒出生體重(kg,x±s)3.02±0.643.59±0.515.6210.000 IUGR[例(%)]4(5.97)1(1.56)1.7320.188 胎兒窘迫[例(%)]12(17.91)4(6.25)4.1510.042 新生兒窒息[例(%)]4(5.97)1(1.56)1.7320.188 早產(chǎn)[例(%)]9(13.43)1(1.56)5.4380.020 產(chǎn)后1年(x±s) BMI(kg/m2)27.53±4.1223.21±2.057.5430.000 SBP(mmHg )116.86±8.14106.43±6.328.1650.000 DBP(mmHg)75.32±8.0268.89±6.175.1260.000 MAP(mmHg)90.34±8.1181.85±5.796.8680.000

2.2 兩組妊娠期及產(chǎn)后血清NSE、S100β水平比較

對照組血清NSE、S100β水平基本保持平穩(wěn)；觀察組妊娠早期最高，此后呈逐漸降低。觀察組妊娠期及產(chǎn)后各個時間點的血清NSE、S100β水平均高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 神經(jīng)癥狀先兆子癇與血清NSE、S100β水平分析

伴有神經(jīng)癥狀患者妊娠期及產(chǎn)后血清NSE、S100β水平均高于無神經(jīng)癥狀者(P<0.05)。見表3。

表2 兩組不同時期血清NSE、S100β水平比較

表3 不同時期有無神經(jīng)癥狀先兆子癇者血清NSE、S100β水平比較

3 討論

先兆子癇或早發(fā)子癇多在妊娠20周后發(fā)病，發(fā)病原因和機(jī)制目前尚不明確，對母兒的臨床預(yù)后亦難以判斷。先兆子癇對妊娠結(jié)局的影響研究較多，但缺乏產(chǎn)后隨訪尤其是對母親的隨訪觀察。部分研究認(rèn)為，先兆子癇產(chǎn)婦的癥狀可隨著胎兒娩出而逐漸消失[5]。但近年有研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇孕產(chǎn)婦普遍存在腦灌注壓及腦血流量改變等病理變化，其在妊娠后數(shù)月乃至數(shù)年后發(fā)生PRES或認(rèn)知功能損害的風(fēng)險將明顯增加[6]。國外長期隨訪研究顯示，部分先兆子癇患者在產(chǎn)后仍存在腦白質(zhì)病變或腦萎縮、認(rèn)知功能障礙等[7-8]。因此，研究先兆子癇孕產(chǎn)婦在妊娠期間及產(chǎn)后是否存在潛在腦神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)具有重要意義。NSE和S100β是當(dāng)前臨床公認(rèn)的腦神經(jīng)系統(tǒng)損傷外周生物標(biāo)志物，已有諸多研究證實其與腦神經(jīng)損傷發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，但較少涉及先兆子癇婦女的研究。

本研究中，觀察組的BMI、SBP、DBP和MAP均高于對照組，使用抗高血壓藥物經(jīng)過產(chǎn)后1年控制后雖有明顯下降，但仍高于對照組，且剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫等發(fā)生發(fā)生率高于對照組，證實先兆子癇將增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險，這與張麗紅等[9]報道一致。但兩組在IUGR、新生兒窒息方面無明顯差異，均無死胎死產(chǎn)病例，考慮與產(chǎn)前檢查的普及、嚴(yán)格的孕期管理和及時處理有關(guān)。

NSE特異性存在于神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞之中，大量動物及臨床研究證實其與小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓質(zhì)癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、缺氧缺血性腦病的病情及預(yù)后密切相關(guān)[10]。González-Quevedo等[11]研究顯示，NSE可作為一種潛在預(yù)測因子而預(yù)測無癥狀高血壓患者的亞臨床腦損傷及遠(yuǎn)期腦血管事件。已有研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇或子癇前期孕婦胎盤、新生兒血清中NSE水平明顯升高，但并未涉及母體血液NSE水平變化[12-13]。本研究中，子癇前期患者妊娠期間血清NSE水平基本維持穩(wěn)定，產(chǎn)后7d有明顯下降，產(chǎn)后1年較產(chǎn)后7d變化不明顯，且無論是妊娠期還是產(chǎn)后，觀察組的血清NSE水平均顯著高于對照組，尤其是產(chǎn)后差異尤為顯著?？紤]為先兆子癇時由于血腦屏障受損而導(dǎo)致NSE釋放進(jìn)入外周血，并可導(dǎo)致神經(jīng)元損害。研究還發(fā)現(xiàn)，對照組隨著孕周延長NSE水平存在不同程度的降低，推測可能是由于妊娠早期黃體分泌較為活躍，導(dǎo)致部分孕婦在妊娠早期血清NSE水平相對中、晚期更高。

S100β是一種小分子酸性蛋白，對不同程度的顱腦損傷病情評估及預(yù)后判斷均具有重要價值，是當(dāng)前臨床在輕微腦損傷中預(yù)測價值最高的標(biāo)志物之一。過度表達(dá)可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元凋亡[14]。Vettorazzi等[15]研究表明，先兆子癇婦女的外周血S100β較健康正常孕婦明顯升高，且與嚴(yán)重先兆子癇密切相關(guān)。本研究中，觀察組妊娠期血清S100β水平顯著高于對照組，可能是由于先兆子癇患者存在腦血流力學(xué)改變及血腦屏障受損，導(dǎo)致S100β滲漏進(jìn)入母體的血液循環(huán)。隨訪觀察組產(chǎn)后血清S100β水平仍顯著高于對照組，這與產(chǎn)后發(fā)生子癇前期或子癇的事實相符，也側(cè)面證實先兆子癇產(chǎn)后腦神經(jīng)損害仍持續(xù)存在。Bergman等[16]研究表明，先兆子癇患者的外周血S100β、NSE表達(dá)較健康正常孕婦明顯升高，且S100β高表達(dá)與孕婦的視覺障礙等神經(jīng)癥狀密切相關(guān)，這與本研究結(jié)論相符。但本研究中僅11例患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，雖然其S100β、NSE水平明顯高于無神經(jīng)癥狀者，但病例數(shù)較少，難以體現(xiàn)S100β、NSE與神經(jīng)癥狀的關(guān)系。同時，在無神經(jīng)癥狀患者中，其外周血S100β、NSE仍高于對照組，推測這部分患者中可能存在潛在腦神經(jīng)損傷但并無明顯癥狀，具體還有待進(jìn)一步大樣本研究及影像學(xué)觀察。

綜上所述，先兆子癇患者妊娠期血清S100β和NSE水平較健康妊娠孕婦明顯升高，且產(chǎn)后1年仍處于較高水平，推測先兆子癇婦女即便在產(chǎn)后1年仍可能存在持續(xù)腦神經(jīng)損害。密切觀察先兆子癇婦女妊娠期及產(chǎn)后血清S100β和NSE水平變化，對及時發(fā)現(xiàn)或預(yù)測腦神經(jīng)損害乃至遠(yuǎn)期心腦血管疾病均具有重要意義。但由于本研究樣本較少，且未結(jié)合影像學(xué)觀察研究，還有待進(jìn)一步觀察、分析血清S100β和NSE與先兆子癇及其所致腦神經(jīng)損傷程度與轉(zhuǎn)歸之間的可能性關(guān)系。