陳亞玲，胡志亮，陳偉，池云，成驄，魏洪霞

先天性梅毒又稱胎傳梅毒，由宮內(nèi)或產(chǎn)時感染梅毒所致，常在嬰幼兒時發(fā)病，常見臨床表現(xiàn)包括皮膚黏膜損傷、骨骼損傷（骨炎、骨膜炎、骨軟骨炎）、肝炎、肝脾大、溶血性貧血等［1］。神經(jīng)梅毒由梅毒螺旋體侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致，多發(fā)生于梅毒二期或三期，部分發(fā)生于梅毒一期，可導(dǎo)致腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白含量異常［2-3］，多表現(xiàn)為腦膜炎、閉塞性腦血管綜合征及精神癥狀等，但部分神經(jīng)梅毒患者無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［4-7］。本研究回顧性分析了6例先天性神經(jīng)梅毒患兒的臨床特征及治療，旨在為提高臨床對先天性神經(jīng)梅毒的認(rèn)識提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年3月—2016年5月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院感染科收治的先天性神經(jīng)梅毒患兒6例，均行腰椎穿刺并發(fā)現(xiàn)腦脊液異常，均為足月兒，無窒息、低出生體質(zhì)量史，其中男3例，女3例；發(fā)病時間8 d～19個月（1～3個月患兒3例，4～6個月患兒2例，7～19個月患兒1例）；1例患兒遭遺棄、母親病史不詳，余5例患兒母親血快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）（3例血RPR滴度為1∶32，2例血RPR滴度為1∶64）、血梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（TPPA）均為陽性，孕期均未行驅(qū)梅治療；排除腦脊液資料不完整者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）先天性梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：血TPPA陽性且患兒出生時血RPR滴度≥母親血RPR滴度4倍，或患兒血RPR滴度＜母親血RPR滴度4倍但隨訪過程中血RPR滴度升高，伴有皮疹、肝損傷等梅毒相關(guān)臨床癥狀。（2）神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液TPPA陽性。

1.3 方法 回顧性分析6例患兒臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及臨床轉(zhuǎn)歸，其中實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、血梅毒抗體、腦脊液常規(guī)檢查、腦脊液梅毒抗體。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 6例患兒中4例出現(xiàn)皮疹，主要分布于頭面、頸部、軀干、臀部，多為圓形皮疹，伴或不伴脫皮；無一例患兒出現(xiàn)發(fā)熱、抽搐、黃疸、肺炎、敗血癥、顱內(nèi)出血、消化道出血。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 6例患兒腦脊液TPPA均為陽性，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常1例，腦脊液蛋白含量（+）2例，腦脊液RPR陽性2例，詳見表1；輕中度肝功能異常5例，膽紅素指標(biāo)臨界異常3例，貧血（血紅蛋白＜110 g/L）3例。

表1 6例先天性神經(jīng)梅毒患兒血RPR滴度及腦脊液常規(guī)檢查、梅毒抗體檢測結(jié)果Table 1 The RPR titer of blood ，results of the cerebrospinal fluid and anti-syphilis in 6 children with congenital neurosyphilis

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 6例患兒中3例經(jīng)骨X線檢查發(fā)現(xiàn)四肢長骨異常，1例經(jīng)顱腦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)密度減低。

2.4 治療及臨床轉(zhuǎn)歸 4例患兒給予水劑青霉素G 5萬U/kg靜脈滴注，2～3次/d，連續(xù)治療10～14 d；治療后3～6個月復(fù)查血RPR滴度均明顯下降，其中1例患兒在治療后第3個月血及腦脊液RPR、TPPA均轉(zhuǎn)陰，3例患兒分別于治療后第3、6、15個月復(fù)查腦脊液RPR、TPPA均轉(zhuǎn)陰，腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果正常。1例患兒因水劑青霉素G皮試陽性而使用紅霉素靜脈滴注30 d；治療3個月后復(fù)查血RPR滴度由治療前的1∶64升高至1∶128，但未復(fù)查腦脊液，繼續(xù)給予紅霉素靜脈滴注30 d，后失訪。1例患兒因水劑青霉素G皮試陽性且對紅霉素過敏而使用頭孢曲松靜脈滴注21 d，治療后第6個月復(fù)查腦脊液RPR、TPPA均轉(zhuǎn)陰，腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果正常，血RPR滴度下降，治療后第24個月復(fù)查血RPR為陰性，血TPPA為陽性。

3 討論

3.1 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)梅毒指梅毒螺旋體侵犯神經(jīng)系統(tǒng)而引起的以腦膜、大腦、腦血管及脊髓等損傷為主的臨床綜合征，多見于成人。先天性神經(jīng)梅毒在臨床上較少見，且部分先天性神經(jīng)梅毒患兒僅表現(xiàn)為腦膜炎［8］或無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不易被識別發(fā)現(xiàn)，早期診斷存在一定困難。研究表明，先天性梅毒所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在新生兒期較罕見，多于出生后3～6個月出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀［9］；本組6例患兒中5例于出生后6個月內(nèi)發(fā)病。值得注意的是，本組6例患兒中4例出現(xiàn)皮疹，無一例患兒出現(xiàn)發(fā)熱、抽搐、黃疸、肺炎、敗血癥、顱內(nèi)出血、消化道出血，即無以單純神經(jīng)梅毒為首發(fā)表現(xiàn)者，多由于伴隨不同程度的其他臟器損傷或發(fā)現(xiàn)母親存在梅毒感染而發(fā)現(xiàn)。

3.2 診斷 目前，先天性梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)較明確，但由于部分神經(jīng)梅毒患者無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而需依靠腦脊液檢查結(jié)果協(xié)助診斷，因此神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定爭議。目前，神經(jīng)梅毒患者腦脊液觀察指標(biāo)主要包括以下3項(xiàng)：（1）腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常：我國與美國梅毒診療指南均建議腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L診斷為神經(jīng)梅毒［4，10］，但歐洲梅毒診療指南則指出神經(jīng)梅毒患者腦脊液單核細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是正常的［11］。本組6例患兒中2例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜5×106/L，提示先天性神經(jīng)梅毒患兒腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)可能正常。（2）腦脊液蛋白含量升高：一般情況下，腦脊液蛋白含量＞450 mg/L則提示異常，但我國梅毒診療指南建議腦脊液蛋白含量＞500 mg/L診斷為神經(jīng)梅毒［4］；美國梅毒診療指南僅提示腦脊液蛋白含量異常診斷為神經(jīng)梅毒，但未給出具體標(biāo)準(zhǔn)［10］；歐洲梅毒診療指南則指出神經(jīng)梅毒患者腦脊液蛋白含量可能是正常的［12］。本組6例患兒中腦脊液蛋白含量（+）2例，其中1例患兒腦脊液蛋白含量＜500 mg/L，1例患兒腦脊液蛋白含量＞500 mg/L，提示先天性神經(jīng)梅毒患兒腦脊液蛋白含量可能正常。（3）腦脊液免疫學(xué)檢查結(jié)果異常：性病研究實(shí)驗(yàn)室（VDRL）試驗(yàn)對神經(jīng)梅毒的特異度高，因此梅毒相關(guān)診療指南均推薦VDRL試驗(yàn)陽性作為神經(jīng)梅毒的診斷依據(jù)，但該試驗(yàn)靈敏度較低、試劑需要臨時配制、相關(guān)儀器價格昂貴［4，10-11］，故而推廣度不高。我國梅毒診療指南次選TPPA和RPR替代VDRL［4］。有研究認(rèn)為，TPPA所測IgG抗體屬于小分子量抗體，易透過血-腦脊液屏障而進(jìn)入腦脊液，因此其不可單獨(dú)作為神經(jīng)梅毒的確診依據(jù)，但TPPA陰性可排除神經(jīng)梅毒［12-13］。CASTRO等［14］研究認(rèn)為，腦脊液TPPA診斷神經(jīng)梅毒的靈敏度為100%，診斷價值較高；鄭東等［15］研究認(rèn)為，腦脊液TPPA可取代VDRL作為神經(jīng)梅毒的確診依據(jù)。RPR通過在VDRL心磷脂-卵磷脂-膽固醇復(fù)合抗原中加入碳顆粒而檢測梅毒螺旋體，與VDRL在梅毒血清學(xué)診斷中具有相似的靈敏度和特異度，但腦脊液RPR能否取代VDRL診斷神經(jīng)梅毒仍有一定爭議。本組6例患兒2例腦脊液TPPA為弱陽性，4例腦脊液TPPA為陽性，2例腦脊液RPR為陽性，1例腦脊液RPR為陽性并伴有腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量異常，因此筆者推測腦脊液TPPA陽性對確診神經(jīng)梅毒具有較高的應(yīng)用價值，腦脊液RPR陰性不能排除神經(jīng)梅毒。此外，還有聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測腦脊液梅毒螺旋體的臨床報道［16］，但其靈敏度和特異度均較低，而腦脊液熒光密度螺旋體抗體吸收試驗(yàn)（FTA-ABS）雖經(jīng)我國和美國梅毒診療指南推薦作為首選方法之一，但該試驗(yàn)特異度較低、操作復(fù)雜、成本高昂，因此不適合推廣應(yīng)用。

3.3 影像學(xué)表現(xiàn) 高俊華等［17］研究發(fā)現(xiàn)，成年神經(jīng)梅毒患者顱腦磁共振成像（MRI）檢查結(jié)果可表現(xiàn)為正常、梗死灶、皮質(zhì)異常信號、腦膜增強(qiáng)、腦萎縮、腦積水、缺血灶、顱內(nèi)結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化灶伴周圍水腫等。何青等［5］研究發(fā)現(xiàn)，先天性梅毒患兒會出現(xiàn)腦積水表現(xiàn)，但未明確神經(jīng)梅毒的診斷。本組6例患兒有1例經(jīng)顱腦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)密度減低，提示先天性神經(jīng)梅毒有可能侵犯腦白質(zhì)。

3.4 治療及臨床轉(zhuǎn)歸 水劑青霉素G能有效殺滅梅毒螺旋體且易透過血-腦脊液屏障，因此指南推薦治療神經(jīng)梅毒首選水劑青霉素G靜脈滴注或普魯卡因青霉素G肌肉注射，療程均為10～14 d［4］。本組6例患兒中4例采用水劑青霉素G治療，癥狀改善，預(yù)后良好。有研究表明，頭孢曲松可較好地透過血-腦脊液屏障，其與水劑青霉素G治療早期神經(jīng)梅毒的療效間無差異［18］；但程寄吾等［19］研究發(fā)現(xiàn)，水劑青霉素G治療先天性梅毒在血RPR滴度下降幅度方面效果優(yōu)于頭孢曲松。本組6例患兒中1例因水劑青霉素G皮試陽性且對紅霉素過敏而使用頭孢曲松并取得較好的臨床療效，但由于是個例，因此頭孢曲松治療先天性神經(jīng)梅毒的療效仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)以進(jìn)一步評估。有研究表明，口服紅霉素治療一期和二期梅毒的臨床治愈率低于頭孢曲松，而藥物不良反應(yīng)率高于頭孢曲松，因此不建議采用紅霉素治療梅毒［20］。本組6例患兒中1例因水劑青霉素G皮試陽性而使用紅霉素，結(jié)果血RPR滴度不降反升，提示紅霉素治療先天性神經(jīng)梅毒的療效較差，分析其原因可能是與紅霉素透過血-腦脊液屏障能力較差有關(guān)。

綜上所述，先天性神經(jīng)梅毒在臨床上較少見，多于出生后6個月內(nèi)發(fā)病，常無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腦脊液TPPA陽性對先天性神經(jīng)梅毒的診斷價值較高，其治療首選水劑青霉素G或頭孢曲松，不建議使用紅霉素。需要指出的是，嬰幼兒由于配合度較差等原因而造成腰椎穿刺較困難，但基于先天性神經(jīng)梅毒的治療連續(xù)性，進(jìn)行腰椎穿刺檢查仍是必要的，腦脊液檢查結(jié)果有利于指導(dǎo)臨床制定正確、合理的治療方案及準(zhǔn)確評估預(yù)后等，降低非必要治療成本。