王草葉， 鄭 揚(yáng)， 胡紅杰， 謝雙雙， 王維平

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指起源于二級(jí)膽管及其分支的上皮腺癌，約占原發(fā)性肝癌的10%，為僅次于肝細(xì)胞肝癌的肝臟原發(fā)惡性腫瘤［1］。目前，唯一可以治愈ICC的手段是手術(shù)切除。但是，ICC早期通常缺乏膽道阻塞相關(guān)的癥狀和體征，約70%患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了廣泛的局部侵潤(rùn)，失去了外科手術(shù)的機(jī)會(huì)，使其5年生存率低于5%，中位生存時(shí)間小于8個(gè)月［2］。

對(duì)于不可切除的ICC目前尚缺乏有效的治療手段，各種現(xiàn)有的治療方法對(duì)于提高的生存率非常有限。近年來(lái)，釔-90（90Y）微球放射栓塞作為一種新型治療ICC的方法引起了廣泛關(guān)注［3-4］。本研究通過(guò)系統(tǒng)性回顧的方法，對(duì)檢索到有關(guān)90Y微球放射栓塞治療手術(shù)不可切除且其他治療方法失敗的ICC文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，總結(jié)其有效性和安全性，為臨床更好地使用90Y微球放射栓塞治療中晚期ICC提供理論依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用PubMed和Medline進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，從1991年1月1日開(kāi)始（90Y產(chǎn)品首次應(yīng)用于臨床的時(shí)間）至2017年6月1日結(jié)束。使用的關(guān)鍵詞有：“ICC” 或 “intrahepatic cholangiocarcinoma” 和“radioembolization” 或 “yttrium 90” 或 “90Y”或“TheraSphere”或“SIR spheres”或“selective internal radiation therapy”或“SIRT”；限制條件：①語(yǔ)種為英語(yǔ)；②人類。另外，對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行“AND”邏輯運(yùn)算得到初步結(jié)果。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究以及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)篩選，以避免遺漏符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。對(duì)上述方法搜索納入的文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)逐一進(jìn)行校對(duì)，篩選可能遺漏的文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本文的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①臨床型研究，包括前瞻性及回顧性研究；②研究對(duì)象：成人（＞18歲）ICC患者；③所有患者接受90Y微球放射栓塞治療前為不可手術(shù)切除且其他方法治療失敗的ICC；④必須包括主要終點(diǎn)，即總體生存時(shí)間或疾病控制率；⑤含有腫瘤治療反應(yīng)；⑥報(bào)道并發(fā)癥和/或不良反應(yīng)的信息。排除標(biāo)準(zhǔn)為：文獻(xiàn)綜述、meta分析、信件、述評(píng)、專家觀點(diǎn)、動(dòng)物研究、實(shí)驗(yàn)調(diào)查、個(gè)案報(bào)道、非英語(yǔ)文獻(xiàn)、會(huì)議摘要及重復(fù)性文獻(xiàn)報(bào)道。當(dāng)某中心已經(jīng)發(fā)表過(guò)增加患者數(shù)量或延長(zhǎng)隨訪時(shí)間的相關(guān)研究，則納入最新的研究報(bào)道。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要療效標(biāo)準(zhǔn)：①總體生存時(shí)間（90Y微球栓塞治療開(kāi)始到患者死亡或末次隨訪時(shí)間）；②90Y微球栓塞治療后腫瘤在影像學(xué)上的改變。次要療效標(biāo)準(zhǔn)：①不可切除的病灶在90Y微球栓塞治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐牟≡?；②并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 數(shù)據(jù)提取

1.4.1 數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Atkins等推薦的 GRADE（Grading of Recommendation， Assessment，Development and Evaluation）方法，將文獻(xiàn)的質(zhì)量分為高、中、底和非常低4個(gè)等級(jí)。對(duì)納入的文章進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括作者、所在國(guó)家、研究時(shí)間、文章發(fā)表年月、病例數(shù)、患者性別和年齡、肝臟受累范圍、腫瘤負(fù)荷、接受其它治療方案情況、微球?qū)傩?、平均放射劑量、平均治療次?shù)、隨訪時(shí)間、總生存時(shí)間（OS）、疾病控制率（DCR）（3 個(gè)月后的治療反應(yīng)）、并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.2 主要分析指標(biāo)的定義

1.4.2.1 OS：患者的 OS 為90Y 微球栓塞治療后直接或間接死于ICC的病例數(shù)，包括6個(gè)月，1、3、5年存活患者的數(shù)目。

1.4.2.2 腫瘤負(fù)荷：腫瘤負(fù)荷是指患者身上惡性組織的總和。腫瘤負(fù)荷變化是臨床評(píng)估腫瘤治療的重要指標(biāo)，包括腫瘤體積改變（客觀反應(yīng)）和疾病進(jìn)展2個(gè)方面。

腫瘤體積改變通?？梢杂糜跋駥W(xué)進(jìn)行客觀評(píng)估，評(píng)估方法主要有：①實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）；②改良實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）；③實(shí)體腫瘤正電子發(fā)射斷層掃描反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［Positron Emission Tomogrphy Response Criteria in Solid Tumors（PERCIST）］；④WHO 標(biāo)準(zhǔn)［5］。上述各種方法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)都采用以下等級(jí)：①完全緩解，即靶病灶完全消失；②部分緩解，即靶病灶最大直徑緩解的總和大于30%；③病灶穩(wěn)定，即靶病灶最大直徑緩解的總和小于30%，或腫塊增加小于20%；④疾病進(jìn)展，即靶病灶最大直徑進(jìn)展總和大于等于 20%，和/或非靶病灶出現(xiàn)新發(fā)病灶［6］。

DCR是指晚期或有轉(zhuǎn)移的患者在接受某種抗癌治療以后完全緩解率、部分緩解率及疾病穩(wěn)定率所占有的百分比［7］。疾病控制率可以衡量疾病在臨床上的進(jìn)展，即本研究中接受90Y微球栓塞治療后ICC得到完全緩解率、部分緩解率及疾病穩(wěn)定率占所有接受90Y微球栓塞治療患者的百分?jǐn)?shù)。

1.4.2.3 并發(fā)癥與不良反應(yīng)：并發(fā)癥是指90Y微球治療時(shí)發(fā)生非靶血管栓塞，和/或因放射性原因引起的組織或器官的放射性損傷，包括肝外組織或器官，如食管下段、胃腸道、肺的放射性炎癥、潰瘍等；也可以為正常肝臟組織損傷所致的放射性肝病。

不良反應(yīng)是指90Y微球治療后出現(xiàn)的非特異性臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)異常，包括乏力、厭食、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、腹瀉等臨床癥狀，以及肝功能指標(biāo)異常。

1.4.3 分析方法 此研究由2名作者獨(dú)立完成文獻(xiàn)搜索并以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分別建立數(shù)據(jù)庫(kù)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，第3名作者解決存在的分歧。DCR和OS以患者接受90Y微球治療之日開(kāi)始計(jì)算。本研究無(wú)法進(jìn)行meta分析，因所納入的文獻(xiàn)缺乏必要的條件。結(jié)果統(tǒng)計(jì)根據(jù)相關(guān)同類數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分別計(jì)算各自的中位數(shù)值。

2 結(jié)果

文獻(xiàn)檢索共發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)238篇，之后進(jìn)行人工核對(duì)與篩選，最后確認(rèn)10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)并為本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源，其中包括5篇前瞻性研究［6，8-11］和 5 篇回顧性研究［12-16］。 被排除的 228 篇文獻(xiàn)，其中143篇內(nèi)容不符，74篇評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與納入標(biāo)準(zhǔn)不符，11篇為重復(fù)研究（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索、排除與納入流程圖

在納入的10篇文章中，4篇屬于Ⅱ級(jí)循證醫(yī)學(xué)等級(jí)，6篇屬于Ⅲ級(jí)循證醫(yī)學(xué)等級(jí)（表1）。總共患者為296例，其中男為161例，女135例，男占54.1%。加權(quán)后的平均年齡為62.5歲（年齡范圍，47～71歲）。中位隨訪時(shí)間為14.4個(gè)月（范圍，6～33個(gè)月）。所有296例患者均為手術(shù)無(wú)法切除的ICC。在進(jìn)行90Y微球栓塞治療術(shù)前有1種或多種其它治療的患者共有 207 例（69.9%），未接受任何治療僅為 19 例（6.4%）；70例（23.7%）沒(méi)有明確報(bào)道是否有過(guò)其它治療。在207例術(shù)前接受過(guò)其他治療的患者當(dāng)中，包括化療135 例/次（45.0%），手術(shù)治療 66 例/次（32%），射頻消融 12 例/次（6.0%），其他治療 24 例/次（12%）。納入的文獻(xiàn)中，2種微球產(chǎn)品（玻璃或樹(shù)脂）都用于治療ICC，但沒(méi)有進(jìn)行兩者之間的對(duì)比性研究，個(gè)別甚至沒(méi)有說(shuō)明使用何種微球。在納入的10篇文章中，有4項(xiàng)研究描述了詳細(xì)的治療次數(shù)和劑量，總共包括126例患者（42.6%）?；颊呓邮艿闹形粍┝繛?1.77 GBq，中位每例平均治療次數(shù)為 1.015次。表2為所有納入文獻(xiàn)中患者的基本信息。

在納入的10篇文章中有9篇提供了中位生存結(jié)果，總共包括的251例患者的中位生存時(shí)間為16.3 個(gè)月（范圍，6.8～23.7 個(gè)月）。 在 10 篇文章中，總共有8個(gè)研究，對(duì)242例患者進(jìn)行了實(shí)體腫瘤的放射性影像評(píng)估，3個(gè)月疾病完全緩解率是5.8%，部分緩解率是29.0%，疾病穩(wěn)定率是53.1%，即疾病的控制率為87.9%。其余12.3%患者在90Y治療后出現(xiàn)腫瘤體積增大或擴(kuò)散，即疾病進(jìn)展（表3）。共有3篇文章報(bào)道了90Y微球治療后腫瘤降級(jí)，在總共95例患者中，18例（18.9%）腫瘤成功降級(jí)，其中17例進(jìn)行了手術(shù)切除治療，1例進(jìn)行了肝移植手術(shù)。

表4總結(jié)了納入文獻(xiàn)所報(bào)道的并發(fā)癥和不良反應(yīng)的類型和發(fā)病率。90Y微粒球放射栓塞治療相關(guān)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生情況在9篇文獻(xiàn)（275例研究對(duì)象）中有相應(yīng)的描述（表4）。最常見(jiàn)的并發(fā)癥為膽道和膽囊疾病35例（35/228，15.3%），腹水 21 例（21/242，8.7%），胸水 4 例（4/104，3.8%），放射性肝病 4 例（4/181，2.2%）和肺栓塞 1 例（1/185，0.5%），所有并發(fā)癥經(jīng)保守或相應(yīng)治療措施后緩解；常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞 111 例（111/197，56.3%），腹部疼痛 93 例（93/206，45.1%），惡心 59 例（59/183，32.2%），厭食 29 例（29/141，20.6%），嘔吐 16 例（16/113，14.2%）和發(fā)熱 13 例（13/102，12.7%）。

3 討論

ICC是致死率極高的肝內(nèi)膽管上皮惡性腫瘤，其自然病程的生存時(shí)間僅為 3～8個(gè)月［6，17］。 因早期ICC缺乏臨床癥狀，很多患者在確診時(shí)已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除治療。對(duì)于手術(shù)不可切除的ICC患者，治療目的主要針對(duì)延長(zhǎng)生命，治療手段以緩解疾病進(jìn)程為主。全身化療是傳統(tǒng)治療晚期ICC的方法，可以對(duì)生存期有一定的提高，但不超過(guò) 1 年［3，18-20］。 常規(guī)經(jīng)肝動(dòng)脈化療（TACE）對(duì)于生存率的影響結(jié)果報(bào)道差別很大，多數(shù)從診斷到死亡的時(shí)間為9～12個(gè)月，與全身化療相似，但其化學(xué)毒性發(fā)生率較全身化療要低，前者約20%，后者達(dá)40%，且后者大多為3、4級(jí)的毒性反應(yīng)［21-22］。 近年來(lái)，局部消融也用于治療ICC，雖然不良反應(yīng)明顯減輕，但對(duì)生存率并無(wú)明顯的提高［18-19］。90Y放射性微球栓塞是一種較為新穎的治療手術(shù)不可切除ICC患者的手段，但目前關(guān)于90Y微球治療ICC的相關(guān)文獻(xiàn)非常有限，其療效和安全性都缺乏較為全面的了解。

表1 納入文章的等級(jí)和其它相關(guān)信息

表2 納入10篇文獻(xiàn)中296例患者的基本信息

表3 90Y微球治療后患者的生存期和腫瘤對(duì)放射栓塞治療后的反應(yīng)

表4 90Y微球治療后的不良反應(yīng)和并發(fā)癥

患者的總體生存期是評(píng)價(jià)任何一種新的腫瘤治療方法的最重要的指標(biāo)。本研究顯示，從第1次接受90Y放射性微粒球治療開(kāi)始計(jì)算，不可切除ICC患者的總體中位生存時(shí)間是16.3個(gè)月，較8個(gè)月不到的自然病程有明顯提高。需要說(shuō)明的是，這個(gè)中位生存時(shí)間是從第1次接受90Y治療的時(shí)間點(diǎn)來(lái)計(jì)算生存期，因此并不包括過(guò)去治療失敗的生存期。所以，16.3個(gè)月的中位生存時(shí)間在很大程度上低估了90Y微球栓塞的效果。Saxena等［6］報(bào)道了25例患者從接受90Y開(kāi)始的中位生存時(shí)間為9.3個(gè)月，如果從確診ICC之后開(kāi)始計(jì)算，其中位生存期為20.4 個(gè)月，明顯高于自然病程。 Mouli等［10］研究發(fā)現(xiàn)，90Y微球栓塞治療后的生存期與很多因素有關(guān)。首先，ECOG的評(píng)分與生存有關(guān)，0、1和2級(jí)評(píng)分患者的中位生存時(shí)間分別為 14.3、7.2 和 9.9 個(gè)月。這個(gè)結(jié)果與 Saxena 等［6］和 Jia 等［16］的研究一致，即ECOG體能評(píng)分0級(jí)的患者，其生存率明顯高于其它級(jí)別的患者。Mouli等［10］研究還發(fā)現(xiàn)，病灶的數(shù)量、腫瘤在肝內(nèi)所在的位置、有無(wú)門脈癌栓、腫瘤的負(fù)荷，甚至之前是否接受全身化療對(duì)生存期都有顯著的影響。由于患者選擇和數(shù)據(jù)的偏移，本研究也存在高估90Y微粒球治療效果的可能。另外，由于本研究所納入的文獻(xiàn)并未行隨機(jī)化對(duì)照研究，因此難以確定采用90Y微球治療后患者的生存期是否真正較其它治療方法要高。

腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)可以用影像學(xué)對(duì)其形態(tài)和大小的改變進(jìn)行客觀的評(píng)估。在納入的所有文獻(xiàn)中，共有4種不同的方法用于評(píng)估腫瘤對(duì)治療的影像學(xué)改變（表3），雖然標(biāo)準(zhǔn)不同，但都可以對(duì)3個(gè)月治療后在影像上的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行量化統(tǒng)計(jì)分析。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，各種治療對(duì)不可行手術(shù)切除的ICC的控制率有較大的差別。本分析結(jié)果顯示90Y放射性微粒球治療手術(shù)不可切除ICC患者的總體DCR為87.9%，其完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率和疾病進(jìn)展率分別為5.8%、29.0%、53.1%和12.3%。結(jié)果與Valle等報(bào)道的化療Ⅲ期前瞻性臨床試驗(yàn)相似，他們使用Cisplatin加Gemcitabine或單獨(dú)使用Gemcitabine，其疾病的控制率分別為81.4%（131/161）和 71.8%（102/142）［20］。 結(jié)果優(yōu)于 TACE 治療不可手術(shù)切除的ICC 3個(gè)月的控制率，TACE為79%（57%～100%）［23］。然而，盡管90Y 放射性微粒球治療不可行手術(shù)切除的ICC的控制率與全身化療和TACE相似，但需要指出的是，本研究中有69.9%患者是在其它治療失敗的情況下接受90Y放射性微粒球治療，而其中絕大部分的患者都接受了全身化療。

本研究對(duì)于不可切除的ICC，少數(shù)患者在采用90Y微球栓塞治療后成功地進(jìn)行了手術(shù)切除病灶或肝臟移植。結(jié)果顯示，在有報(bào)道的95例患者中，其中有17例不可行手術(shù)切除的膽管癌患者在90Y微球栓塞治療后進(jìn)行了手術(shù)切除，1例進(jìn)行了肝移植治療。Edeline等［14］報(bào)道24例患者接受了90Y微球栓塞治療，他們發(fā)現(xiàn)單個(gè)且巨大的ICC在90Y微球栓塞治療后出現(xiàn)了壞死，其中11例在治療后成功地進(jìn)行了手術(shù)切除，這是目前報(bào)道成功降級(jí)例數(shù)最多的研究。Mouli等［10］隊(duì)列研究還顯示，46例患者中有5例在行90Y微球治療后進(jìn)行了手術(shù)切除，術(shù)后中位隨訪時(shí)間是2.5年，5例全部存活。盡管總的成功降級(jí)率還非常低，一旦成功進(jìn)行手術(shù)切除，ICC患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量都有明顯提高。所以，90Y微球治療給晚期ICC患者帶來(lái)了新的希望。

大量文獻(xiàn)證實(shí)90Y微球栓塞是一個(gè)較為安全的治療方法，其并發(fā)癥與不良反應(yīng)都小于全身化療和TACE［24-25］。納入的 10 篇文獻(xiàn)中有 7 篇（表3）進(jìn)行了詳細(xì)的報(bào)道。所有研究中并發(fā)癥包括膽道和膽囊的放射性損傷（15.3%），腹水（8.7%），胸腔積液（3.8%），消化道潰瘍（2.3%），放射性肝?。?.2%）和肺栓塞（0.5%）。腹水和胸腔積液可能與潛在的90Y放射性微球栓塞引起的放射性肝病有關(guān)，這些患者沒(méi)有出現(xiàn)膽道阻塞的征象，因而在臨床上沒(méi)有得到明確診斷。相比之下，這種并發(fā)癥在肝細(xì)胞肝癌患者中較為常見(jiàn)，因?yàn)檫@些患者大都有肝硬化基礎(chǔ)。大多患者有既往接受過(guò)大劑量全身化療病史，或再次行90Y微球放療栓塞治療病史，或操作人員的操作導(dǎo)致微球進(jìn)入靶器官造成，因此更易出現(xiàn)微球栓塞引起的相關(guān)并發(fā)癥。降低90Y微球放療栓塞治療引起的有效方法是進(jìn)行高度選擇性栓塞（radiation segmentectomy），即放射性肝段栓塞［26］，以最大程度降低90Y微球進(jìn)入非腫瘤區(qū)域的肝組織。也有報(bào)道顯示，通過(guò)分次進(jìn)行放射性栓塞的方法來(lái)降低放療栓塞后的肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)，即減少每次的放療劑量和/或延長(zhǎng)兩次微球栓塞的時(shí)間［27］。另外，如果病情需要進(jìn)一步全身化療，必須在90Y微球栓塞治療后的2個(gè)月再進(jìn)行，以減少對(duì)肝臟的毒性作用。肺栓塞的原因不明，可能與多種因素有關(guān)，并非與90Y微球直接進(jìn)入肺動(dòng)脈有關(guān)。90Y微球放療栓塞治療ICC的不良反應(yīng)與治療其它肝臟腫瘤的概率相近，但遠(yuǎn)較化療的發(fā)生率低且程度輕。

本研究的局限之處包括，納入的10篇文章中有5篇是屬于回顧性隊(duì)列研究，這可能會(huì)帶來(lái)選擇偏倚，文章僅提供了有限的治療信息，隨訪和預(yù)后情況。同時(shí)，納入的研究質(zhì)量不同，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果，如90Y放射微球種類，放射劑量和隊(duì)列研究時(shí)間。此外，由于ICC的發(fā)病率本身較低，盡管納入了296例患者進(jìn)行分析，但不能完全真實(shí)反映對(duì)手術(shù)不可切除且其它治療失敗的ICC患者這一特殊群體。同時(shí)，在所包括的人群中，患者的整體功能情況、腫瘤負(fù)荷和轉(zhuǎn)移、以及術(shù)前治療的方法等有很大的差別。最后，盡管搜索納入分析研究的文章經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的篩選，仍然有遺漏文獻(xiàn)的可能。

本系統(tǒng)回顧分析結(jié)果顯示，90Y微球治療手術(shù)不可切除且其它治療失敗的ICC患者的中位生存期為16.3個(gè)月，明顯高于自然病程的生存期。盡管這個(gè)結(jié)果與全身化療及TACE治療后的生存期相似，但很多患者是在化療和其它治療失敗以后接受90Y微球栓塞治療的，因而在很大程度上低估了90Y微球栓塞的總生存期。90Y微球治療以后，近90%患者在3個(gè)月時(shí)顯示疾病得到了控制，其中部分患者腫瘤降級(jí)，并獲得了手術(shù)切除機(jī)會(huì)。90Y微球栓塞的并發(fā)癥少、不良反應(yīng)輕，大多不需要進(jìn)行特殊處理，因而其安全性較高。90Y微球栓塞治療是一種很有希望成為治療手術(shù)不可切除且其它治療方法失敗的ICC患者的新的方法，但其有效性還需要做進(jìn)一步的研究，尤其是需要與其它方法進(jìn)行隨機(jī)化對(duì)照研究。