何凌霜

(四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

精神障礙是指大腦機能活動紊亂，進而出現(xiàn)認知、行為、情感和意志等精神活動異常不同嚴重程度的總稱，常見的有腦器質(zhì)性精神障礙、情感性精神障礙等。在精神障礙患者中精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥等的構(gòu)成比較高，采用第二代抗精神病藥物治療后均可在不同程度上影響血清催乳素的水平，且國內(nèi)外研究一致證實此類藥物若長期應用可顯著增加高催乳素血癥的發(fā)生風險，尤其是對于長期未遵醫(yī)囑用藥者高催乳素血癥的發(fā)生風險更高[1]。阿立哌唑在臨床上常替代第二代抗精神病藥物對精神障礙患者進行治療，近年來也有研究顯示該藥物對上述情況所致的高催乳素血癥具有較高的有效性和安全性[2]。為了進一步對阿立哌唑治療第二代抗精神病藥物所致的高催乳素血癥患者的有效性和安全性進行系統(tǒng)性分析，本研究特展開如下探討，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索：對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的關(guān)于阿立哌唑?qū)Φ诙咕癫∷幬锼碌母叽呷樗匮Y患者的有效性和安全性文獻利用計算機進行檢索，所用的國內(nèi)和國外數(shù)據(jù)庫分別包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普，Pubmed、Cochrane、EMbase等。中文檢索的關(guān)鍵詞為：阿立哌唑，第二代抗精神病藥物，高催乳素血癥，有效性，安全性；英文檢索的關(guān)鍵詞為：Aripiprazole，Second generation antipsychotic drugs，Hyperprolactinemia，Efficacy，Safety，其中第二代抗精神病藥物包括奧氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑等。

1.2入選標準：國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)，所選受試者均服用第二代抗精神病藥物治療，均由此引發(fā)高催乳素血癥[3]，均有關(guān)于有效性和(或)安全性的統(tǒng)計和對比結(jié)果，數(shù)據(jù)計算準確，統(tǒng)計學分析方法合理，結(jié)論嚴謹。

1.3排除標準：合并神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等嚴重疾病者，伴有嚴重外傷者，妊娠或者哺乳期女性患者，未完成計劃療程者，罹患惡性腫瘤者，回顧性報道，重復報道，難以獲得第一作者授權(quán)者。

1.4文獻篩選方法：由3名工作人員對上述國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫按照設置的關(guān)鍵詞進行檢索和篩選，提取并交叉核對、討論，若意見相左則交由醫(yī)院臨床試驗研究中心評定。初步檢索共178篇，去重后共剩余102篇，去除回顧性分析文獻后共剩余60篇，去除上述排除標準中合并其他疾病或創(chuàng)傷的受試者文獻后共剩余33篇，去除未完成計劃療程受試者文獻后共剩余27篇，去除難以獲得第一作者授權(quán)文獻后共剩余20篇，去除數(shù)據(jù)計算有明顯錯誤、統(tǒng)計學分析方法不合理、結(jié)論推測過于武斷的文獻后共剩余9篇。其中國內(nèi)文獻7篇，國外文獻2篇。

1.5文獻質(zhì)量評價：利用改良Jadad評分標準評價文獻質(zhì)量，見表1。將檢索的文獻根據(jù)此標準進行質(zhì)量評價，結(jié)果≥4分則記為高質(zhì)量文獻。

表1改良Jadad評分標準

評分項目評分標準分組方案符合RCT-2分、無描述-1分、半隨機或假隨機-0分分組隱藏隨機數(shù)字置于封好的信封中或有類似描述-2分、未有描述-1分、輕易可見-0分雙盲描述完全符合-2分、未采用安慰劑方案-1分、未使用盲法-0分隨訪有明確失訪或退出情況描述-1分、無描述-0分

1.6統(tǒng)計學分析：以RevMan5.1軟件進行Meta分析，當Q統(tǒng)計量P>0.1，則認為文獻間不存在明顯的異質(zhì)性，利用固定效應模型分析；否則利用隨機效應模型分析，以I2表示異質(zhì)性在整體研究中的占比，95%CI表示效應量。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1文獻資料提取和評價結(jié)果：本研究共納入9篇文獻，共包括7篇國內(nèi)文獻，2篇國外文獻，均為RCT，均為高質(zhì)量文獻；共納入978例患者，其中試驗組共包含548例受試者，對照組共包含430例受試者；共有7篇文獻觀察有效性，共有9篇文獻觀察安全性。見表2。

表2文獻資料提取和評價結(jié)果

第一作者發(fā)表年限病例數(shù)試驗組 對照組試驗設計分配隱藏文獻質(zhì)量評分文獻質(zhì)量觀察指標畢波[4]20122121RCT恰當5高安全性吳海龍[5]20133330RCT恰當6高安全性周平[6]20145050RCT恰當6高有效性、安全性陳景旭[7]20145957RCT恰當5高有效性、安全性盛建華[8]20162020RCT未描述4高有效性、安全性汪正華[9]20176030RCT恰當6高有效性、安全性卓東炳[10]201712542RCT恰當5高有效性、安全性Zhao J[11]20158080RCT恰當5高有效性、安全性Qiao Y[12]2016100100RCT恰當6高有效性、安全性

注：試驗組-應用阿立哌唑聯(lián)合常規(guī)治療方法；對照組-單純應用常規(guī)治療方法

2.2有效性分析：若文獻中觀察結(jié)果為催乳素水平變化，則參照文獻[5]轉(zhuǎn)化為有效性。7篇文獻之間不存在異質(zhì)性，Chi2=6.35，P=0.68，采用固定效應模型進行分析，總效應檢測結(jié)果顯示Z=11.62，且P<0.000 01，提示試驗組與對照組總有效率對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組比較，RR=10.02，95%CI為[8.74,13.44]，可知試驗組總有效率遠高于對照組，綜合分析森林圖見圖1；倒漏斗圖基本對稱，文獻無明顯發(fā)表性偏倚，見圖2。

圖1 有效性綜合分析森林圖

圖2 有效性發(fā)表偏倚倒漏斗圖

2.3安全性分析：9篇文獻之間不存在異質(zhì)性，Chi2=1.41，P=0.68，采用固定效應模型進行分析，總效應檢測結(jié)果顯示Z=2.53，且P=0.78，提示試驗組與對照組不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組比較，RR=1.02，95%CI為[0.86,1.14]，可知試驗組不良反應發(fā)生率稍高于對照組，但是差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，綜合分析森林圖見圖3；倒漏斗圖基本對稱，文獻無明顯發(fā)表性偏倚，見圖4。

圖3 安全性綜合分析森林圖

圖4 安全性發(fā)表偏倚倒漏斗圖

3 討論

精神障礙患者可對正常生活及工作造成嚴重的影響，甚至給他人帶來苦惱，部分患者可伴有傷害他人或自身的心理，行為也可出現(xiàn)不同程度的異常。采用抗精神病藥物治療后行為、意識等臨床癥狀均有所減輕，但是大多第二代抗精神病藥物均可誘發(fā)高催乳素血癥。目前研究水平條件下，人們對第二代抗精神病藥物導致高催乳素血癥的原因和機制認識尚淺，仍需要進一步探討。有研究認為，第二代抗精神病藥物可對結(jié)節(jié)-漏斗通路的多巴胺D2受體產(chǎn)生直接阻斷作用，減弱其對泌乳素細胞分泌的控制作用，因而泌乳素將會在短時間內(nèi)大量合成并分泌，增加高催乳素血癥的發(fā)生風險；另有研究發(fā)現(xiàn)，第二代抗精神病藥物還可抑制催乳素分泌的負性短反饋調(diào)節(jié)機制，導致其紊亂，引發(fā)高催乳素血癥。針對此種情況，臨床上常采用減少第二代抗精神病藥物劑量以降低高催乳素血癥的發(fā)生風險，但是對精神病的治療作用也同時被顯著削弱，因而此種方法的可行性并不高。

阿立哌唑在精神障礙患者的治療中具有獨特的藥理作用機制，與以奧氮平為代表的多受體拮抗劑和以利培酮為代表的雙受體平衡拮抗劑不同，該藥物能夠?qū)Χ喟桶稤2和-5-羥色胺1A受體中的部分途徑發(fā)揮激動作用，能夠有效穩(wěn)定多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)的生理學作用[13]。此外，該藥物還可積極控制第二代抗精神病藥物所致的血清催乳素水平升高的現(xiàn)象。阿立哌唑?qū)Χ喟桶废到y(tǒng)功能的調(diào)節(jié)作用是雙向的，可以有效拮抗精神病藥物對多巴胺D2受體所產(chǎn)生的阻滯作用，增強其對泌乳素細胞分泌的控制作用，從而有助于控制第二代抗精神病藥物導致的血清催乳素水平升高的現(xiàn)象，從而降低高催乳素血癥的發(fā)生風險。另一方面，阿立哌唑還能夠維持機體內(nèi)催乳素自身的負性反饋調(diào)節(jié)機制的完整性和正常的生物學效應，也是降低高泌乳素血癥發(fā)生風險的重要途徑。由此可知，阿立哌唑在第二代抗精神病藥物所致的高催乳素血癥患者的治療中效果良好。本次研究發(fā)現(xiàn)，7篇關(guān)于阿立哌唑在第二代抗精神病藥物所致的高催乳素血癥患者的治療中的有效性的文獻之間不存在異質(zhì)性，且試驗組總有效率明顯高于對照組，RR=10.02，95%CI為[8.74,13.44]，發(fā)表偏倚倒漏斗圖顯示基本對稱，表明大多研究均一致認為阿立哌唑在此類患者中的有效性理想。

阿立哌唑在第二代抗精神病藥物所致的高催乳素血癥患者中的安全性的系統(tǒng)研究尚少。本研究中結(jié)果顯示，9篇關(guān)于安全性的文獻之間不存在異質(zhì)性，Chi2=1.41，P=0.68，且試驗組與對照組不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，倒漏斗圖基本對稱，無明顯發(fā)表偏倚，提示目前大多研究均一致認為在第二代抗精神病藥物所致的高催乳素血癥患者采用常規(guī)方案支持治療的基礎上聯(lián)合應用阿立哌唑并不會顯著增加不良反應的發(fā)生風險，表明該藥物有一定的安全性，可以在臨床實踐中應用。阿立哌唑所致的不良反應主要有靜坐不能、焦慮、失眠、消化道反應和發(fā)熱等，大多患者均可耐受且無需接受特殊治療，往往在停藥后便可自行好轉(zhuǎn)。此外，阿立哌唑的半衰期為48～68 h，可逐漸經(jīng)過代謝排出體外，并不會長期儲存于體內(nèi)，因此一般情況下不會對機體產(chǎn)生嚴重的毒性。

綜上所述，在第二代抗精神病藥物所致的高催乳素血癥患者中應用阿立哌唑治療的有效性理想，且并不會顯著增多不良反應，值得推廣。但是本研究仍存在明顯的不足：阿立哌唑?qū)Υ祟惢颊咦罴训膭┝咳孕枰M一步進行系統(tǒng)性探討分析；阿立哌唑?qū)ρ宕呷樗厮降挠绊懸残枰M行薈萃分析，才能為其臨床應用提供更為全面的參考。