黃思聰 劉學(xué)東 陳玉芳 鄭富淇 李逸群

與傳統(tǒng)的切開關(guān)節(jié)相比，關(guān)節(jié)鏡作為一種微創(chuàng)技術(shù)，但也存在外科手術(shù)不可避免的疼痛、腫脹和出血等問題。有研究顯示膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后24小時(shí)內(nèi)重度疼痛的發(fā)生率可達(dá)76%[1]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部用藥具有方便給藥、療效確切、藥物利用率高以及不良反應(yīng)小等優(yōu)勢[2]。羅哌卡因是一種新型長效酰胺類局麻藥，而右美托咪定作為一種高選擇性α2腎上腺能受體激動(dòng)劑，兼有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，有研究報(bào)道其單一應(yīng)用存在起效慢和鎮(zhèn)痛作用時(shí)間短等缺點(diǎn)[3]，所以臨床上多傾向于聯(lián)合用藥[4]。有研究結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射二者復(fù)合物可顯著的加快起效時(shí)間、延長鎮(zhèn)痛作用、減少鎮(zhèn)痛藥物使用及不良反應(yīng)[3-6]。目前，國內(nèi)外已報(bào)道了不少關(guān)于二者復(fù)合液用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究，但尚無關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛有效性及安全性的Meta分析，故本研究全面檢索近年來國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，以期為今后臨床骨科醫(yī)生選擇最佳的鎮(zhèn)痛方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)類型：國外內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)右美托咪定應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)，語種限制為中英文；②研究對(duì)象：接受膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療的患者，性別、年齡、病例來源、病程不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組在關(guān)節(jié)腔內(nèi)應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因鎮(zhèn)痛，對(duì)照組采用羅哌卡因；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)果評(píng)價(jià)包括疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用量、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的研究；②自身對(duì)照研究或單純的描述性研究；③未公布結(jié)局評(píng)定結(jié)果或統(tǒng)計(jì)分析不明確的研究；④綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及藥理實(shí)驗(yàn)等非臨床研究的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法及策略

計(jì)算機(jī)全面檢索CBM、VIP、WanFang Data、CNKI以及Pubmed等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫日期至2018年1月20日。英文數(shù)據(jù)庫以“Dexmedetomidine”“Ropivacaine”“Arthroscopy”“Knee”“Postoperative analgesia”作為主要英文檢索詞，中文數(shù)據(jù)庫以“右美托咪定”“羅哌卡因”“膝”“關(guān)節(jié)鏡”“鎮(zhèn)痛”作為主要檢索詞進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者通過獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要以及全文，排除明顯不符合納/排標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者，發(fā)表的時(shí)間，地區(qū)，組間基線情況，干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1. 0手冊(cè)推薦的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者對(duì)納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括: 隨機(jī)分配方法，分配隱藏，盲法，選擇性報(bào)道結(jié)果，不完整資料說明，其他可能的偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧的研究則共同討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted Mean Difference，WMD)及95%CI表示，計(jì)數(shù)資料結(jié)果用比值比(odds ratio，OR)及95%CI表示。異質(zhì)性采用Chi2進(jìn)行檢驗(yàn)，并用I2分析異質(zhì)性的大小。若P>0.10，I2小于50%，提示各納入研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

全面檢索各數(shù)據(jù)庫后獲得相關(guān)文獻(xiàn)131篇，通過閱讀題目、摘要和全文，最終篩出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的10個(gè)RCT。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的一般情況

本研究納入的10個(gè)RCT共520例患者，ASA分級(jí)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，所有納入研究的基線均具有可比性。納入研究的一般情況，見表1。

表1 納入研究的一般情況

注：1)T:治療組，C：對(duì)照組；2)①VAS評(píng)分，②鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間，③術(shù)后24小時(shí)鎮(zhèn)痛藥物使用量，④不良反應(yīng)

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次研究所納入的文獻(xiàn)均有提及隨機(jī)分組,其中8篇文獻(xiàn)[2, 3, 7-9, 11, 12, 14]描述了具體隨機(jī)分配方法，僅有2篇文獻(xiàn)[7, 8]描述了具體的盲法和分配隱藏方案；所有研究均不清楚是否存在選擇性報(bào)告和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)；所有研究均不清楚是否存在選擇性報(bào)道結(jié)果和其他偏倚。應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的方法學(xué)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)所有納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，見圖2。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 VAS評(píng)分 8項(xiàng)研究[2, 3, 8, 10-14]報(bào)道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后24小時(shí)內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分，Meta分析結(jié)果顯示：術(shù)后1～8小時(shí)內(nèi)，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因的VAS評(píng)分低于單純應(yīng)用羅哌卡因，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后8～24小時(shí)內(nèi)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.4.2 鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間 9項(xiàng)研究[2, 3, 7, 8, 10-14]報(bào)道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=92%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用羅哌卡因相比，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間更長，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=264.17，95%CI(196.75，331.59)，P<0.00001]，見圖3。

2.4.3 術(shù)后24小時(shí)鎮(zhèn)痛藥物使用量 7項(xiàng)研究[2, 3, 8, 11-14]報(bào)道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后24小時(shí)鎮(zhèn)痛藥物使用量，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用羅哌卡因相比，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因術(shù)后24小時(shí)芬太尼[WMD=-101.77，95%CI(-118.14，-85.40)，P<0.00001]和地佐辛[WMD=-4.05，95%CI(-5.11，-2.99)，P<0.00001]的使用量更少，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

表2 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分的Meta分析

圖3 兩組鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間的Meta分析

圖4 兩組術(shù)后24小時(shí)鎮(zhèn)痛使用量的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng) 4項(xiàng)研究[8, 9, 12, 14]報(bào)道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后不良反應(yīng)情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用羅哌卡因相比，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因不會(huì)增加出現(xiàn)惡心和嘔吐[OR=0.84，95%CI(0.26，2.69)，P=0.77]、低血壓[OR=2.62，95%CI(0.49，14.03)，P=0.26]、心動(dòng)過緩[OR=2.28，95%CI(0.61，8.55)，P=0.22]的風(fēng)險(xiǎn)，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

3 討論

膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后患者的早期功能鍛煉可防止關(guān)節(jié)軟骨、軟組織粘連和肌肉萎縮，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，而術(shù)后疼痛則是影響早期功能鍛煉的主要因素之一。雖然膝關(guān)節(jié)鏡屬于微創(chuàng)手術(shù)，但因膝關(guān)節(jié)周圍組織有著豐富的神經(jīng)分布，術(shù)中損傷的滑膜、韌帶和軟骨等組織的局部血管擴(kuò)張和組織水腫，并引起炎癥因子釋放，刺激周圍神經(jīng)末梢疼痛感覺器而導(dǎo)致疼痛[15]。由于術(shù)后炎性反應(yīng)高峰通常出現(xiàn)在術(shù)后2～4小時(shí)，所以膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后顯著疼痛多出現(xiàn)在術(shù)后24小時(shí)內(nèi),其主要與炎性刺激滑膜游離神經(jīng)末梢有關(guān),有研究表明術(shù)后膝關(guān)節(jié)腔注射局部麻醉藥物可使術(shù)后疼痛得到有效緩解[16]。

圖5 兩組不良反應(yīng)的Meta分析

羅哌卡因作為新型長效酰胺類局麻藥，其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要是通過阻斷鈉離子流入神經(jīng)纖維細(xì)胞從而阻斷沖動(dòng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[2]，因其具有感覺阻滯與運(yùn)動(dòng)阻滯分離，對(duì)中樞神經(jīng)及心臟毒性低等優(yōu)勢，所以羅哌卡因是目前臨床上最常用的局部麻醉藥之一[10]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑, 不但可以通過作用于外周血管平滑肌細(xì)α2B受體引起局部微循環(huán)血管收縮, 而且能夠阻斷敏感性電壓門控鈉通道以及抑制神經(jīng)細(xì)胞膜動(dòng)作電位，從而產(chǎn)生局部麻醉效應(yīng)[17-18]。因此，二者復(fù)合液應(yīng)用于術(shù)后關(guān)節(jié)腔注射，羅哌卡因可以通過阻斷膝關(guān)節(jié)滑膜表面神經(jīng)末梢的傷害性信號(hào)傳導(dǎo)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[19], 而右美托咪定可通過直接抑制神經(jīng)纖維動(dòng)作電位產(chǎn)生和減少去甲腎上腺素的釋放而起到鎮(zhèn)痛作用，并可引起膝關(guān)節(jié)周圍局部微血管收縮，從而延緩關(guān)節(jié)腔內(nèi)羅哌卡因的吸收，延長其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)的時(shí)間[13, 20]。

本研究右對(duì)美托咪定聯(lián)合羅哌卡因關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：術(shù)后1～8小時(shí)內(nèi)，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因的VAS評(píng)分低于單純應(yīng)用羅哌卡因，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而術(shù)后8～24小時(shí)內(nèi)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因能夠延長鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間，減少術(shù)后24小時(shí)芬太尼或地佐辛使用量，并且不會(huì)增加惡心和嘔吐、低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。但由于一些客觀因素的存在，本研究結(jié)果也存在一定的局限性。納入分析的10項(xiàng)研究大多為小樣本試驗(yàn)，可能會(huì)引起檢驗(yàn)效能降低，而大部分研究并未對(duì)分配隱藏、盲法進(jìn)行詳盡描述，容易存在實(shí)施性偏倚。

綜上所述, 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因可以增強(qiáng)膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果，延長術(shù)后鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間, 減少鎮(zhèn)痛藥物使用量，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于目前納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，今后有必要開展高質(zhì)量、大樣本和多中心和試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。