李 鑫，薛曉琳，周子嚴(yán)，葛肖波，王亦成

（北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

血脂異常是指人體血液中脂類物質(zhì)的化學(xué)組成及濃度異常，以及某些脂類代謝物異常堆積所導(dǎo)致的器官、系統(tǒng)功能紊亂性疾病。主要包括血漿總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）其中一項或多項的升高和（或）高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）的降低[1]。近30年，中國人群的血脂異常患病率明顯增加。據(jù)報道，中國成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%，較2002年呈大幅度上升[2]。因此，如何有效防治血脂異常引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。目前，中醫(yī)藥治療血脂異常具有獨(dú)特的優(yōu)勢[3-5]，可以通過改善血脂狀況來達(dá)到減少心腦疾病及其他相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[6-7]。由于中醫(yī)藥處方靈活，其用藥規(guī)律難以把握，給臨床治療血脂異常帶來一定難度。因此，本研究借助“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5系統(tǒng)”[8]對近10年中醫(yī)藥治療血脂異常的方劑進(jìn)行收集并加以統(tǒng)計分析，旨在探討血脂異常的治療藥物組合特征，現(xiàn)報告如下。

1 研究資料

1.1 文獻(xiàn)來源 檢索2008年6月—2017年6月中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫有關(guān)中醫(yī)藥治療血脂異常的臨床研究類文獻(xiàn)。

1.2 檢索路徑 運(yùn)用CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，以“血脂異?！被颉案咧Y”及“中醫(yī)”或“中藥”或“中醫(yī)藥治療”或“辨證”或“證型”或“證候”為主題詞，對2008—2017年的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。采用Note-Express2.0文獻(xiàn)管理軟件將初檢文獻(xiàn)進(jìn)行歸類、整理，排除3個數(shù)據(jù)庫之間重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）選擇中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證治療血脂異常的文獻(xiàn)。2）選擇專家經(jīng)驗(yàn)介紹及理論探討中含有病案報道的文獻(xiàn)（包括具體的多種辨證分型或單一辨證類型）。3）以上文獻(xiàn)所包含的方劑必須為治療血脂異常有效病例所用方劑并含有明確的方劑組成。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述類文獻(xiàn)。2）動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)。3）對于同一研究從不同角度發(fā)表多篇文章者（內(nèi)容相同的選擇其中內(nèi)容相對完整的一篇，其余的排除）。

1.4 納入分析的文獻(xiàn) 按照上述納排標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要或全文，從4 685篇文獻(xiàn)中篩選出515篇進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 研究方法

2.1 中藥名稱的規(guī)范 參考《中華人民共和國藥典》2015版[9]，將文獻(xiàn)中涉及的中藥統(tǒng)一規(guī)范為專業(yè)名稱，如：將山萸肉規(guī)范為山茱萸，仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，丹皮規(guī)范為牡丹皮，草決明規(guī)范為決明子，橘皮規(guī)范為陳皮，首烏規(guī)范為何首烏等。

2.2 數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析 將規(guī)范后的方劑錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺V2．5”的“臨床采集系統(tǒng)”，建立血脂異常方藥數(shù)據(jù)庫，由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果準(zhǔn)確可靠。利用輔助平臺系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)對數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類分析[10－11]。按照以下步驟逐步進(jìn)行。

1）在“中醫(yī)傳承輔助平臺V2．5”中選擇“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)的“方劑分析”模塊，提取數(shù)據(jù)源。

2）選擇“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)中的“頻次統(tǒng)計”模塊，對用藥頻次進(jìn)行分析。對每味藥物在所有方劑中出現(xiàn)的頻次從高到低進(jìn)行排序，并將“頻次統(tǒng)計”結(jié)果導(dǎo)出至Excel文件。

3）選擇“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)中的“新方分析”模塊，設(shè)置相關(guān)度（藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)度）為8和懲罰度（減少負(fù)面數(shù)據(jù)信息干擾的參數(shù)）為5，發(fā)現(xiàn)藥物組合。

3 研究結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 515篇文獻(xiàn)中涉及并經(jīng)規(guī)范后的方劑有584首，含中藥278味。

3.2 用藥頻次的分布情況 治療血脂異常的278味中藥，按出現(xiàn)頻次由高到低排序前10位依次為山楂（400次）、丹參（321次）、澤瀉（299次）、茯苓（226次）、何首烏（208次）、決明子（194次）、白術(shù)（180次）、半夏（171次）、黃芪（135次）、甘草（132次）?，F(xiàn)將使用頻次≥20的藥物列于表中，見表1。

3.3 藥物組合的分布情況 如研究方法所述，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為5[僅取排序在前面的1－7（涉及藥物共8味）的藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)度，綜合在一起進(jìn)行計算分析。且5個藥物至少在已有的方劑中同時出現(xiàn)，這樣對于那些在所有方劑中都沒有同時出現(xiàn)的藥物進(jìn)行了排除]。以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，演化出4～6味藥的核心藥物組合，共計20個，見表2。

在核心藥物組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到10個治療血脂異常常用的藥物組合，見表3。

4 討論

中醫(yī)認(rèn)為血脂異常屬于“痰濁”“血瘀”“心悸”“胸痹”“眩暈”“中風(fēng)”等范疇[12－13]，其主要病機(jī)為脾失健運(yùn)、肝失疏泄、腎失氣化，同時又生內(nèi)濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。有學(xué)者[14]指出脾失健運(yùn)是血脂異常發(fā)病的主要病機(jī)，也有學(xué)者[15]認(rèn)為肝、腎兩臟功能的失調(diào)也是導(dǎo)致血脂異常發(fā)生的重要原因。因此，為了更加深入地探究血脂異常的基本病機(jī)，本研究通過收集文獻(xiàn)中有關(guān)治療血脂異常有效病例中的方劑，借助中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法對治療血脂異常的藥物組合特征進(jìn)行分析，為血脂異常的臨床治療提供依據(jù)。

表1 治療血脂異常方劑中出現(xiàn)頻次≥20次的中藥Tab.1 Chinesemedicinewith a frequency greater than 20 in thetreatment of dyslipidemia

表2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法提取的核心藥物組合Tab.2 Coredrug combinations extracted from complex system entropy clustering algorithm

4.1 血脂異常文獻(xiàn)中的用藥特點(diǎn)分析 對使用頻次≥20次的60味中藥的功效進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果顯示治療血脂異常使用頻率較高的藥物多具有活血化瘀、燥濕化痰或益氣健脾功效。這與現(xiàn)代醫(yī)家[16-17]提出的以“健脾益氣、化痰活血”為基本治療原則的觀點(diǎn)大致相同。可以看出益氣健脾、燥濕化痰、活血化瘀是血脂異常的基本治療原則。

表3 基于熵層次聚類算法生成的藥物組合Tab.3 Drug combinationsgenerated by entropy hierarchical clustering algorithm

脾為后天之本，主運(yùn)化，主升清。水谷精微的運(yùn)化輸布均與脾的生理功能密切相關(guān)，血中膏脂的生成與轉(zhuǎn)輸亦有賴于脾的生理功能。若脾的功能失常，則會導(dǎo)致水谷精微運(yùn)化、輸布出現(xiàn)障礙而痰濕內(nèi)生。體內(nèi)的痰濕又常常阻滯血脈導(dǎo)致血行不暢。瘀血內(nèi)生，又會影響膏脂和津液的轉(zhuǎn)化、輸布而使痰濕更盛，致使痰瘀互結(jié)，病情愈加纏綿難愈[14，18]。因此在燥濕化痰的過程中，加入了部分活血化瘀的藥物，有利于對血脂異常的治療。

4.2 血脂異常文獻(xiàn)中的藥物組合特點(diǎn)分析 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，挖掘出20個治療血脂異常的核心藥物組合。并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行無監(jiān)督的熵層次聚類分析，最終提煉出10個治療血脂異常的常用藥物組合。其結(jié)果顯示：在組合 2、3、4、5、6、9、10中，均涉及到與肝、腎相關(guān)的藥物，并有助于對肝、腎的功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。其方藥組合多具有補(bǔ)腎助陽、清肝平肝、補(bǔ)益肝腎的作用，提示在臨床治療血脂異常的過程中，不僅要注重對脾臟功能的調(diào)節(jié)，也不能忽視對肝、腎兩臟的調(diào)節(jié)。由此可見，在血脂異常的治療中，既要遵循益氣健脾、化痰活血的基本治療原則，也應(yīng)重視調(diào)理肝腎在血脂異常治療過程中發(fā)揮的重要作用。

血脂異常的臨床分型繁多，且辨證論治的靈活性導(dǎo)致了對血脂異常治療規(guī)律把握上的困難。本研究通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法提煉出核心用藥的組合特征能為判斷該病的基本病機(jī)提供依據(jù)，而遵循基本病機(jī)的治療方案有利于血脂異常中藥新藥的研發(fā)及臨床廣泛應(yīng)用。因此本研究認(rèn)為，益氣健脾、燥濕化痰、活血化瘀是血脂異常臨床用藥的基本原則，調(diào)理肝腎的用藥思路或可作為臨床醫(yī)師以脾虛痰瘀論治為主的治療思路外的另一思路，這兩種用藥思路針對的人群特征及兩種用藥思路之間是否有協(xié)調(diào)效應(yīng)將是課題組今后研究的內(nèi)容。