翻譯：馬仕坤 審校：李宏 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)（過(guò)敏）反應(yīng)科

這篇文章是對(duì)我們2014年發(fā)表的食物過(guò)敏全面綜述的更新[1]。自2006年以來(lái)，我們未再發(fā)表關(guān)于食物過(guò)敏的初級(jí)讀本[2]，借此機(jī)會(huì)提供一些基本信息，希望對(duì)那些開(kāi)始了解食物過(guò)敏診治的人們有所幫助。我們繼續(xù)使用國(guó)家過(guò)敏與感染性疾病研究所（NIAID）支持的2 010專(zhuān)家組報(bào)告中的相關(guān)定義。在該報(bào)告中，食物過(guò)敏定義為“暴露于某種食物后反復(fù)發(fā)生的、由特定免疫反應(yīng)引起的不良健康效應(yīng)”，食物不耐受定義為非免疫反應(yīng)，包括代謝的、毒性的、藥理的以及未明的機(jī)制[3]。我們強(qiáng)調(diào)最新系統(tǒng)綜述和薈萃分析的結(jié)論，有大量比本綜述更細(xì)致的闡述食物過(guò)敏和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的診治和預(yù)防要點(diǎn)的臨床參考、指南、臨床報(bào)告、工作組報(bào)告和國(guó)際共識(shí)文章[4-16]，建議讀者閱讀。也建議感興趣的讀者，閱讀國(guó)家科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)研究院（NAS）發(fā)布的一項(xiàng)關(guān)于食物過(guò)敏的全面報(bào)告[17]。該報(bào)告描述了有關(guān)食物過(guò)敏的許多方面，并且針對(duì)改善食物過(guò)敏的治療，向各種相關(guān)人員提出推薦意見(jiàn)，并且對(duì)全面的研究日程表提出建議[18]。

雜志同期文章集中論述了口服免疫治療、舌下免疫治療、經(jīng)皮免疫治療和其他一些正在研究的治療手段[19]，機(jī)制[20]，“組學(xué)”[21]和預(yù)防[22]，因此，本綜述不再詳細(xì)討論這方面的內(nèi)容。我們強(qiáng)調(diào)最新的臨床發(fā)現(xiàn)及目前和不久的將來(lái)有希望的診治進(jìn)展。

1 流行病學(xué)和自然史

1.1 患病率

大量數(shù)據(jù)顯示，食物過(guò)敏非常常見(jiàn)（可高達(dá)10%）[23]，患病率在近二、三十年顯著增加，工業(yè)化/西方地區(qū)的人更多地受到影響，兒童相對(duì)成人更常見(jiàn)，少數(shù)幾種食物導(dǎo)致了大多數(shù)更嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，這些食物是花生、堅(jiān)果、魚(yú)、貝類(lèi)、蛋、奶、小麥、大豆和種子[3,17,24]。難以得到精確的食物過(guò)敏患病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，原因如下：食物過(guò)敏表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重程度不一，單個(gè)研究采用的“過(guò)敏”定義不同，評(píng)價(jià)特定的研究人群，集中在特定的食物，使用不同的方法學(xué)。

以下因素增加了獲取確定患病率數(shù)據(jù)的難度：地域差異，飲食習(xí)慣，年齡、民族、種群，以及各種其他影響因素[17]。很顯然，自報(bào)食物過(guò)敏率顯著高于口服食物激發(fā)試驗(yàn)的確診率[25]。

NAS報(bào)告綜述了全球患病率研究的文獻(xiàn)，但是沒(méi)有給出明確的總結(jié)性統(tǒng)計(jì)數(shù)字，提示涉及多方面的問(wèn)題[17]。然而，個(gè)體研究和系統(tǒng)綜述為形成這個(gè)問(wèn)題的大小以及對(duì)基于不同研究人群和方法的多樣性的觀(guān)點(diǎn)的大致印象提供了信息。例如，盡管限于自我報(bào)告，Gupta等[26]利用2009-2010期間美國(guó)家庭電子調(diào)查（n=38 480），估計(jì)8%的兒童有食物過(guò)敏，2.4%的兒童有多種食物過(guò)敏，3%經(jīng)歷嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。

Nwaru等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于歐洲“常見(jiàn)食物”過(guò)敏的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，納入42項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)總體自報(bào)終生患病率高達(dá)6%（95% CI：5.7%~6.4%）。

一項(xiàng)關(guān)于堅(jiān)果過(guò)敏患病率的系統(tǒng)綜述和薈萃分析[27]，納入了36項(xiàng)研究，半數(shù)來(lái)自歐洲，5項(xiàng)來(lái)自美國(guó)，并且大多是關(guān)于兒童的（n=24）。他們注意到口服食物激發(fā)試驗(yàn)（OFC）確認(rèn)的患病率低于2%，疑似過(guò)敏4.9%（包括報(bào)告的IgE介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)，或者醫(yī)生的診斷）。榛子過(guò)敏歐洲最常見(jiàn)，核桃和腰果過(guò)敏美國(guó)最常見(jiàn)。

一項(xiàng)關(guān)于魚(yú)和貝類(lèi)過(guò)敏患病率的系統(tǒng)綜述，納入61項(xiàng)研究，得出結(jié)論是：魚(yú)過(guò)敏從0%到7%，貝類(lèi)過(guò)敏從0%到10.3%[28]。

EuroPrevall的出生隊(duì)列研究，納入9個(gè)國(guó)家12 049名嬰兒，77%隨訪(fǎng)到2歲，必要時(shí)采用OFC確診[29-30]。他們發(fā)現(xiàn)校正的雞蛋過(guò)敏平均發(fā)病率為1.23%（95% CI：0.98%~1.51%），英國(guó)最高（2.18%），希臘最低（0.07%）[29]。牛奶過(guò)敏的發(fā)生率低一些（0.54%；95% CI：0.41%~0.70%）, 荷蘭和英國(guó)最高（1%），立陶宛、德國(guó)和希臘最低（< 0.3%）[30]。

食物過(guò)敏發(fā)生率的最高記錄見(jiàn)于澳大利亞，通過(guò)基于人群的HealthNuts 研究，該研究納入5 276名1歲兒童，采用OFCs確診[23,31]。他們報(bào)道，僅考慮3種食物，1歲兒童激發(fā)證實(shí)的食物過(guò)敏患病率高達(dá)11%，其中花生（3.0%；95% CI：2.4%~3.8%），生雞蛋（8.9%；95% CI：7.8%~10.0%），芝麻過(guò)敏（0.8%；95% CI：0.5%~1.1%）[23]。4歲時(shí)隨訪(fǎng)，總體過(guò)敏率是3.8%（95% CI：1.6%~2.3%），花生過(guò)敏患病率1.9% （95% CI：1.6%~2.3%），雞蛋過(guò)敏患病率1.2% （95% CI：0.9%~1.6%），芝麻過(guò)敏患病率 0.4% （95% CI：0.3%~0.6%）[31]。

世界過(guò)敏組織（WAO）進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查涉及89個(gè)成員國(guó)，在獲取的患病率數(shù)據(jù)變異率較大時(shí)進(jìn)行專(zhuān)家評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5歲以下兒童的患病率在泰國(guó)和冰島最低，在加拿大、芬蘭和澳大利亞最高[32]。

食物過(guò)敏患病率是增加的。澳大利亞一項(xiàng)在政府學(xué)校進(jìn)行的關(guān)于具有嚴(yán)重過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查研究（> 550 000學(xué)生）顯示：從2009年到2014年，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)人群從2009年的0.98%增加到2014年的1.38%，增加了41%[33]。美國(guó)疾病防控中心報(bào)道稱(chēng)，兒童食物過(guò)敏患病率從1997-1999年間的3.4%上升到2009-2011年 間的5.1%[34]，數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)全國(guó)健康訪(fǎng)問(wèn)調(diào)查。美國(guó)一項(xiàng)基于家長(zhǎng)報(bào)告的調(diào)查顯示，兒童花生過(guò)敏的患病率從1997年的0.4%上升到了2008年的1.4%[35]。馬薩諸塞州東部一項(xiàng)無(wú)關(guān)聯(lián)且非選擇性出生隊(duì)列研究，采用了嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)（花生sIgE>_14 kUA/L，并且處方了腎上腺素自我注射器），估算出2010年花生過(guò)敏患病率在2%，進(jìn)一步揭示了即使沒(méi)有確定顯著增加，患病率也是很高的[36]。英國(guó)的研究同樣揭示花生過(guò)敏的增加[37-38]，中國(guó)一項(xiàng)單中心橫斷面研究顯示，從1999年到2009年，食物過(guò)敏患病率從3.5%上升到了7.7%[39]。

Keet等[40]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)自報(bào)兒童食物過(guò)敏的時(shí)間趨勢(shì)分析，通過(guò)對(duì)20項(xiàng)研究的分析，發(fā)現(xiàn)每10年增加1.2%。

McGowen等[41]研究了食物致敏率，測(cè)定1988-1994和2005-2006年間國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中6~19歲人群血清食物特異性IgE抗體水平，比較間隔10余年的致敏率變化。他們納入了7 896個(gè)研究對(duì)象，測(cè)定了牛奶、雞蛋、花生、和蝦的特異性IgE，以≥0.35 kU/L為陽(yáng)性界值。發(fā)現(xiàn)牛奶、雞蛋和花生的致敏率沒(méi)有顯著改變，蝦的致敏率明顯下降。總體上，1988-1994年間致敏率為11.2%，2005-2006年間為6.1%。盡管致敏不等于臨床過(guò)敏，但這些發(fā)現(xiàn)提出一些問(wèn)題。這些問(wèn)題可以通過(guò)研究那些促進(jìn)致敏轉(zhuǎn)化為臨床過(guò)敏的因素來(lái)回答，比如口服暴露的時(shí)機(jī)。

另一個(gè)爭(zhēng)議性的話(huà)題是關(guān)于種族、民族及其他一些因素導(dǎo)致食物過(guò)敏患病率的不同。Greenhawt等[42]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述，探討可能的種族和民族差異性，共納入20項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)其中12項(xiàng)涉及黑人，主要是兒童的研究，食物致敏或過(guò)敏是增加的，但由于選題的異質(zhì)性及研究的局限性，未能得出有明確不同的結(jié)論。Keet 等[40]注意到，非西班牙裔黑人自報(bào)兒童食物過(guò)敏率增加（每10年2.1%）高于非西班牙裔白人（每10年1%）。McGowan 等[43]評(píng)價(jià)了一個(gè)包含516名中心城區(qū)高危兒童的隊(duì)列，74%黑人，18%西班牙人，發(fā)現(xiàn)食物過(guò)敏率非常高（9.9%）。

個(gè)別的研究顯示另外一些細(xì)微差別。如Mahdavinia等[44]分析了來(lái)自?xún)蓚€(gè)城市三級(jí)醫(yī)院的過(guò)敏診所的817名兒童的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)非裔美國(guó)兒童對(duì)小麥、大豆、玉米、魚(yú)和貝類(lèi)過(guò)敏相對(duì)白人兒童有更高的概率，對(duì)花生、牛奶和雞蛋過(guò)敏的概率相近，對(duì)堅(jiān)果過(guò)敏的概率更低，但重要的是，他們發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和急診就醫(yī)的概率更高。Fox 等[45]發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)英國(guó)過(guò)敏診所，1990-2004年間非白人患者花生過(guò)敏（非雞蛋過(guò)敏）的比例從26.8% 增加到50.3%。Taylor-Black 等[46]調(diào)查了紐約城市學(xué)校食物過(guò)敏率，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在白人和黑人兒童間存在差異。

總之，有一點(diǎn)很明顯，那就是患病率和不同種族/民族過(guò)敏特征的不同，受到多種因素的影響。進(jìn)一步明確了解其差異性，可能反映出對(duì)食物過(guò)敏的意識(shí)和或衛(wèi)生保健的獲取條件，種族/民族或社會(huì)經(jīng)濟(jì)對(duì)兒童喂養(yǎng)的影響，或者患病率確實(shí)不同[47]。

1.2 危險(xiǎn)因素

和所有的慢性疾病一樣，食物過(guò)敏的表達(dá)受到遺傳、環(huán)境和基因組-環(huán)境相互作用的影響，包括表觀(guān)效應(yīng)。許多可導(dǎo)致食物過(guò)敏或致敏的危險(xiǎn)因素被確定或提出，包括不可變風(fēng)險(xiǎn)，如性別（男性?xún)和?，種族/民族（亞裔和黑人兒童相對(duì)白人兒童風(fēng)險(xiǎn)更高）和遺傳因素（家族關(guān)聯(lián)，HLA，和特定基因等）[7,18,48-49]，一些潛在的可用于減少/預(yù)防食物過(guò)敏的危險(xiǎn)因素，如特應(yīng)性疾病表現(xiàn)（并發(fā)特應(yīng)性皮炎），衛(wèi)生條件改善，維生物組群的影響[50-51]，維生素D缺乏，抗氧化劑攝入減少，抗酸劑使用增加（減少過(guò)敏原消化），肥胖（處于炎癥狀態(tài)），食物暴露的時(shí)機(jī)及途徑（延遲口服攝入過(guò)敏原，缺乏口服暴露情況下的環(huán)境暴露增加致敏和過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)）。

最近許多研究對(duì)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行了闡述。Hong 等[52]進(jìn)行了一項(xiàng)基因組關(guān)聯(lián)研究，針對(duì)確診食物過(guò)敏的歐洲血統(tǒng)的兒童和他們的父母，發(fā)現(xiàn)花生過(guò)敏相關(guān)的的特異性位點(diǎn)在HLADR 和HLA-DQ 基因區(qū)域。同一研究組進(jìn)行了一項(xiàng)表觀(guān)基因組關(guān)聯(lián)研究，納入106例牛奶過(guò)敏患者和76例對(duì)照，測(cè)定485 512個(gè)基因組位點(diǎn)的DNA甲基化情況，發(fā)現(xiàn)發(fā)生DNA甲基化改變的基因涉及 TH1-TH2 通 路 （IL1RL1, IL5RA, STAT4, IL4,CCL18）和一些新的候選基因，包括一些受到IL-4和IL-13調(diào)節(jié)的基因[53]。同胞風(fēng)險(xiǎn)常常受到臨床關(guān)注。

Gupta等[54]評(píng)價(jià)了食物過(guò)敏先證者的同胞發(fā)生食物致敏和過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。他們研究了1 120例至少有一名同胞的食物過(guò)敏兒童，發(fā)現(xiàn)66.6%的同胞有食物致敏，但有臨床過(guò)敏反應(yīng)者僅13.6%。

關(guān)于兒童疫苗接種的風(fēng)險(xiǎn)一直受到關(guān)注，一種理論認(rèn)為全細(xì)胞百日咳疫苗換成無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)傾向[55]。然而，Venter等[55]研究了一個(gè) 819名兒童的隊(duì)列，這些兒童在同一時(shí)間，根據(jù)實(shí)際可獲得而隨機(jī)接受了一種或其他一種疫苗，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性方面的差異。

NAS報(bào)告，考慮大量被認(rèn)為是影響食物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境因素和理論背后的證據(jù)。該小組認(rèn)為，Gideon Lack教授提出的“雙重過(guò)敏原暴露假說(shuō)”——皮膚屏障受損對(duì)食物過(guò)敏的第一步——致敏中發(fā)揮了作用，具有有限但一致性的證據(jù)。該理論認(rèn)為低劑量的皮膚暴露是致敏性的，受損的皮膚屏障和炎癥起促進(jìn)作用；相反，口服暴露有誘導(dǎo)耐受的潛力，但暴露過(guò)遲則難以避免過(guò)敏。該理論的支持證據(jù)包括，濕疹嬰兒早期攝入花生的保護(hù)效應(yīng)[56]，以及參與保持皮膚屏障完整性的絲聚蛋白突變?cè)黾邮澄镞^(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)[57]。

與食物過(guò)敏研究聯(lián)盟（Consortium for Food Allergy Research，CoFAR）合作的一項(xiàng)針對(duì)特應(yīng)性嬰幼兒的隊(duì)列研究，顯示了皮膚暴露與食物過(guò)敏的關(guān)系：疑似花生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)增加與嬰兒家庭粉塵中可檢測(cè)到的花生含量有關(guān)，在有嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎的嬰兒，這種相關(guān)性更強(qiáng)[58]。NAS報(bào)告綜述了其他一些關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的理論（表1）。

1.3 自然病程

關(guān)于兒童食物過(guò)敏的自然病程，最近有綜述發(fā)表[59]。一些食物過(guò)敏在童年期有很高的緩解率，如牛奶（5~10歲，> 50%緩解），雞蛋（2~9歲，約50%緩解），小麥（7歲，約50%緩解），大豆（6歲，約45%緩解），進(jìn)入青春期會(huì)持續(xù)緩解[59]。

表1 NAS報(bào)告中關(guān)于食物過(guò)敏環(huán)境危險(xiǎn)因素的假說(shuō)和觀(guān)察結(jié)果

其他一些食物，通常會(huì)持續(xù)過(guò)敏或在兒童期有較低的緩解率：如花生過(guò)敏（4歲約20%緩解），堅(jiān)果過(guò)敏（約10%緩解），種子、魚(yú)和貝類(lèi)被認(rèn)為是持續(xù)過(guò)敏，但尚缺乏研究明確其進(jìn)程[59]。

近來(lái)的許多研究增加了對(duì)食物過(guò)敏自然病程及預(yù)后的認(rèn)識(shí)，包括早期預(yù)后標(biāo)志的識(shí)別。如對(duì)CoFAR中213名雞蛋過(guò)敏嬰兒進(jìn)行隨訪(fǎng)，49.3%患兒在平均年齡6歲時(shí)緩解；基線(xiàn)雞蛋sIgE水平較低，以蕁麻疹/血管性水腫為首發(fā)反應(yīng)者比特應(yīng)性皮炎或其他癥狀的患兒更容易緩解[60]。

在澳大利亞健康堅(jiān)果研究（HealthNuts study）中，人們注意到對(duì)烘蛋的耐受與否以及是否經(jīng)常攝入對(duì)自然病程存在影響[61]。

總體而言，47%雞蛋過(guò)敏患兒在2歲時(shí)緩解，但那些對(duì)烘蛋耐受者的緩解率可達(dá)56%，而那些無(wú)法耐受烘蛋者緩解率僅13%，對(duì)烘蛋耐受者經(jīng)常攝入烘蛋，在2歲時(shí)有更高的緩解率。同一研究組隨訪(fǎng)了激發(fā)確診的花生過(guò)敏嬰兒，發(fā)現(xiàn)4歲時(shí)緩解率22%；那些皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）反應(yīng)風(fēng)團(tuán)≥13 mm者，或者花生sIgE≥5 kUA/L的嬰兒，> 95%會(huì)持續(xù)過(guò)敏。一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入了202名在1歲左右診斷花生過(guò)敏的兒童，隨訪(fǎng)至青春期，累積緩解率分別為：4歲時(shí)10%，8歲時(shí)22%，12歲時(shí)27%，表明多數(shù)患兒緩解發(fā)生在早期[62]。

一項(xiàng)歐洲的出生隊(duì)列研究（EuroPrevall study）顯示，激發(fā)確診的牛奶過(guò)敏率為0.54%；診斷1年后，牛奶sIgE陰性的兒童全部緩解，牛奶sIgE陽(yáng)性的患兒有57%緩解[30]。在CoFAR研究中，56.6%的牛奶過(guò)敏在8歲時(shí)緩解，這與腸道微生物組成相關(guān)，梭狀芽孢桿菌和厚壁菌富集有助于緩解[63]。

關(guān)于成年人食物過(guò)敏自然病程的文獻(xiàn)報(bào)道較少。Kamdar 等[64]利用診斷代碼檢索和病例回顧研究了171例成年發(fā)生的食物過(guò)敏。發(fā)病高峰年齡在30歲早期，49%報(bào)告嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，貝類(lèi)（54例）、堅(jiān)果（43例）、魚(yú)（15例）、大豆（13例）和花生（9例）為成年人最常見(jiàn)的新發(fā)過(guò)敏原。上述研究只是一些對(duì)自然病程的新認(rèn)識(shí)和觀(guān)察例子。預(yù)測(cè)正成為越來(lái)越重要的研究領(lǐng)域，因?yàn)?，存在風(fēng)險(xiǎn)的早期治療可被用于那些少有機(jī)會(huì)獲得自然耐受的患者。這些研究領(lǐng)域的部分內(nèi)容在以下討論。

2 發(fā)病機(jī)制

食物過(guò)敏與耐受的分子和細(xì)胞機(jī)制見(jiàn)最近發(fā)表的綜述[65-67]，及本刊同期一篇文章[20]?；A(chǔ)、轉(zhuǎn)化與臨床研究水平的主要進(jìn)展，加深了對(duì)食物過(guò)敏免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)，啟發(fā)了新的治療和預(yù)防策略。導(dǎo)致各種食物過(guò)敏的共同機(jī)制是對(duì)攝入食物的免疫和臨床耐受被打破，導(dǎo)致IgE介導(dǎo)的反應(yīng)，或非IgE介導(dǎo)的疾病，如嗜酸細(xì)胞性食管炎、食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征（food protein–induced enterocolitis syndrome ，F(xiàn)PIES），或食物蛋白誘導(dǎo)的結(jié)直腸炎。食物過(guò)敏原致敏可發(fā)生在胃腸道或皮膚，少見(jiàn)發(fā)生于呼吸道，推測(cè)與屏障功能受損和或炎癥協(xié)同作用有關(guān)[58,68]。食物抗原耐受的誘導(dǎo)和保持需要機(jī)體產(chǎn)生活化的食物抗原特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），后者受到定植微生物組的影響[69-70]。

針對(duì)食物抗原的默認(rèn)反應(yīng)是一種典型的免疫耐受，由腸道CD103+樹(shù)突細(xì)胞 （DCs）、真皮的CD11b+DCs以及表皮的朗格漢斯細(xì)胞提呈抗原介導(dǎo)[67]。這些抗原提呈細(xì)胞穿移到腸系膜和區(qū)域性淋巴結(jié)，在這些地方誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生。在食物過(guò)敏的患者，Treg細(xì)胞誘導(dǎo)被認(rèn)為受到抑制，取而代之的是抗原特異性TH2細(xì)胞產(chǎn)生，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)IgE類(lèi)轉(zhuǎn)換，以及過(guò)敏效應(yīng)細(xì)胞的增殖[71]。人們進(jìn)行了相當(dāng)多的努力，以識(shí)別那些使免疫反應(yīng)偏移的因素。在小鼠模型中，口飼抗原加上佐劑刺激腸上皮細(xì)胞表達(dá)IL-33，后者誘導(dǎo)OX40 配體在腸道CD103+DCs表達(dá)，從而促進(jìn)TH2 反應(yīng)[72]。類(lèi)似的，應(yīng)用抗原到受損的小鼠或人的皮膚（如膠帶剝離所致），可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，活化真皮CD11b+DCs的OX40 配體，促進(jìn)向 TH2 反應(yīng)偏移[67]。

IL-33促進(jìn)食物過(guò)敏的另一途徑是通過(guò)擴(kuò)增和活化第2組固有淋巴樣細(xì)胞，以產(chǎn)生大量的IL-4，進(jìn)而抑制皮膚、肺和小腸Treg細(xì)胞產(chǎn)生[73-74]。

另外，IL-33可以通過(guò)直接作用于肥大細(xì)胞及增強(qiáng)IgE介導(dǎo)的活化效應(yīng)促進(jìn)對(duì)食物的急性反應(yīng)[68]。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)IL-9也是一個(gè)與人類(lèi)及小鼠食物過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子[67]。IL-9是肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子，小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，IL-9在食物過(guò)敏的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。最近，一群新的黏膜肥大細(xì)胞在食物過(guò)敏患者的十二指腸被發(fā)現(xiàn)。與健康個(gè)體的十二指腸黏膜肥大細(xì)胞相比，這些細(xì)胞在類(lèi)胰蛋白酶、糜酶和羧肽酶之外，還產(chǎn)生高水平的IL-9和IL-13[75]。IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化導(dǎo)致Treg細(xì)胞產(chǎn)生受抑，TH2反應(yīng)增強(qiáng)。在食物過(guò)敏患者，一組過(guò)敏原特異的Treg細(xì)胞也可以被重編程共表達(dá)IL-4和IL-13，而在健康對(duì)照和食物過(guò)敏緩解的個(gè)體沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣一組細(xì)胞[76]。

盡管研究在持續(xù)進(jìn)行，但對(duì)于非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏的免疫病理機(jī)制，仍然缺乏基本了解。在嗜酸細(xì)胞性食管炎中，盡管IgE并不起作用，但它仍然主要是TH2驅(qū)動(dòng)的食物過(guò)敏的一種形式，食管組織的IL-5、IL-13和IL-9的水平升高，嗜酸性粒細(xì)胞、黏膜肥大細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量增加[77]。類(lèi)似的，在食物蛋白誘導(dǎo)小腸結(jié)腸炎綜合征患者的腸黏膜存在嗜酸性粒細(xì)胞和TH2細(xì)胞，不過(guò)近來(lái)的研究顯示，在這種疾病的發(fā)病機(jī)制中固有免疫可能起主要作用[78]。隨著非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏受到越來(lái)越多的關(guān)注，加上技術(shù)的持續(xù)改進(jìn)，對(duì)這一類(lèi)疾病的免疫病理很快會(huì)有新的認(rèn)識(shí)。

3 診斷

3.1 臨床病史

食物過(guò)敏最重要的診斷要點(diǎn)無(wú)疑是臨床病史。要確立診斷，病史評(píng)估必須結(jié)合臨床表現(xiàn)和食物過(guò)敏流行病學(xué)的知識(shí)，以及對(duì)有類(lèi)似臨床表現(xiàn)、可能誤診為食物過(guò)敏疾病的了解。如考慮一個(gè)3歲的孩子，主訴在進(jìn)食花生后15 min出現(xiàn)全身蕁麻疹。如果知道這個(gè)孩子平常可耐受大量的花生，非特應(yīng)性體質(zhì)，近期有病毒感染癥狀，并且蕁麻疹持續(xù)存在7 d，我們會(huì)得出這樣的結(jié)論：這個(gè)孩子的癥狀與花生無(wú)關(guān)，而是由于病毒感染所致。相反，如果病史表明這個(gè)孩子有中度特應(yīng)性皮炎，雞蛋過(guò)敏緩解前避食花生。這是初次攝入花生，蕁麻疹在接受抗組織胺藥物治療好轉(zhuǎn)后，未再出現(xiàn)，那么，基本可以確信這個(gè)孩子是花生過(guò)敏。這些結(jié)論是對(duì)基于流行病學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的先驗(yàn)概率和病史細(xì)節(jié)的了解。在前一個(gè)病例，檢測(cè)是不必要的；在后一個(gè)病例，檢測(cè)有助于確診。另外的診斷信息來(lái)自恰當(dāng)?shù)倪x擇和解釋檢測(cè)，如SPTs, sIgE 測(cè)定和OFCs，反之，這些結(jié)果的解釋需結(jié)合流行病學(xué)、病理生理學(xué)和所考慮的臨床病案相關(guān)的病史。我們前一篇綜述[1]強(qiáng)調(diào)了2010 NIAID-發(fā)起的專(zhuān)家組報(bào)告[3]中描述的臨床疾病和診斷方法，以下的討論建立在此基礎(chǔ)上，結(jié)合最近的綜述，實(shí)踐參考，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和指南[5,7,10,12,79]。

3.2 臨床疾病

熟悉食物過(guò)敏所致的臨床疾病和癥狀對(duì)確立一個(gè)恰當(dāng)?shù)脑\斷非常重要。盡管存在一些不同，但NIAID 專(zhuān)家組[3]和歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫（European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）食物過(guò)敏指南[5]均按照病理生理學(xué)將免疫介導(dǎo)的不良食物反應(yīng)（如食物過(guò)敏）進(jìn)行分類(lèi)。過(guò)敏的定義不同于其他的食物不良反應(yīng)，因?yàn)檫^(guò)敏涉及免疫反應(yīng)。因此，不耐受（如乳糖不耐受），或中毒（食物中毒），或藥理學(xué)不良反應(yīng)（如咖啡因）等，不屬于食物過(guò)敏。食物過(guò)敏的病理生理學(xué)機(jī)制分為IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)（細(xì)胞介導(dǎo)），或者兩者共同介導(dǎo)（IgE和細(xì)胞共同介導(dǎo)）；NIAID指南建議，從非IgE介導(dǎo)的也就是“細(xì)胞介導(dǎo)”的病理生理學(xué)機(jī)制分出一類(lèi)，即分出食物所致的過(guò)敏性接觸性皮炎，并將乳糜瀉納入非IgE介導(dǎo)。病理生理學(xué)不同有很重要的臨床意義，因?yàn)樗麄兛梢詭椭_定哪些檢查可用于確診、排除或監(jiān)測(cè)疾病。Table E1（在這篇文章的在線(xiàn)資源庫(kù)可見(jiàn)，網(wǎng)址：www.jacionline.org），強(qiáng)調(diào)了各種食物過(guò)敏的主要特征、免疫病理生理學(xué)、自然病程以及診斷注意事項(xiàng)。

一些食物誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)疾病或臨床表現(xiàn)，具有獨(dú)有的特征，了解這些對(duì)診斷過(guò)程有幫助。對(duì)哺乳動(dòng)物肉類(lèi)發(fā)生的遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，是由針對(duì)半乳糖（α-1,3-半乳糖）的IgE引起，致敏則由蜱叮咬觸發(fā)[80]。刺激（加重）因素可能改變反應(yīng)的閾值，導(dǎo)致對(duì)原本耐受的食物發(fā)生反應(yīng)，這些因素包括：非甾體類(lèi)抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatorydrugs，NSAIDs）或乙醇、運(yùn)動(dòng)、經(jīng)期、疾病等[81-82]。FPIES，一種非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏，以遲發(fā)的劇烈嘔吐為特征，初期常被誤診，多可自然緩解，但也有一部分嬰兒最終出現(xiàn)IgE致敏，對(duì)觸發(fā)食物產(chǎn)生典型的過(guò)敏反應(yīng)[10,83]。

嗜酸細(xì)胞性食管炎可表現(xiàn)為吞咽困難，導(dǎo)致患者懷疑所進(jìn)食的食物引起該反應(yīng)，如進(jìn)食牛排會(huì)想到可能是牛肉過(guò)敏。然而，引起嗜酸細(xì)胞性食管炎的食物只是少數(shù)幾種，容易誘發(fā)癥狀而通過(guò)簡(jiǎn)單測(cè)試難以識(shí)別的可疑食物有牛奶、小麥、雞蛋、大豆[84]。一種特殊形式的食物過(guò)敏，固定性食物疹，表現(xiàn)為進(jìn)食一種食物后在某個(gè)特定部位反復(fù)出現(xiàn)的皮疹或蕁麻疹，通常sIgE檢測(cè)為陰性[85]。

要確定癥狀是否由于食物過(guò)敏引起，是由哪種或哪些食物引起非常有挑戰(zhàn)性，需要注意那些偽裝成食物過(guò)敏的反應(yīng)或癥狀。鯖亞目魚(yú)中毒時(shí)，變質(zhì)的深色魚(yú)肉中含有組胺樣的毒素（或?qū)z入食物組胺的其他不良反應(yīng)）[86]；或神經(jīng)反應(yīng)，如耳顳綜合征，食物引起唾液分泌增加，也導(dǎo)致下頰表面血管舒張反射；或味覺(jué)性鼻炎即辛辣食物導(dǎo)致鼻溢，所有這些均可模仿食物過(guò)敏[1]。值得注意的是，慢性哮喘和鼻炎不是典型的食物誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。懷疑與皮疹有關(guān)的食物通常被從患有特應(yīng)性皮炎的兒童的食譜中剔除；食物可以是誘因，但還有其他許多誘因存在，AD患者的食物剔除通常沒(méi)有明確的指征，這樣容易產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)的、社會(huì)的以及可能的免疫學(xué)方面的后果（如對(duì)先前進(jìn)食過(guò)的食物產(chǎn)生急性過(guò)敏反應(yīng)）[87-88]，所以需要更審慎的診斷方法。

3.3 診斷方法

我們提出了一個(gè)診斷程序圖，考慮了病史、流行病學(xué)、病理生理和檢測(cè)結(jié)果以及誘發(fā)食物的識(shí)別（圖1）[1,89]，他人也提出了類(lèi)似的圖表[5,90]。專(zhuān)家小組，實(shí)踐參考，系統(tǒng)綜述和指南提出了許多推薦的診斷模式[3,5,7,17,79]。這些檢測(cè)包括病史、查體、膳食剔除、SPTs、sIgE檢測(cè)及OFCs，其中不推薦或不推薦常規(guī)使用的檢測(cè)有：皮內(nèi)試驗(yàn)、血清總IgE檢測(cè)及特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)，許多未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的和未經(jīng)證實(shí)的檢測(cè)尤其不推薦，包括人體運(yùn)動(dòng)學(xué)、食物特異性IgG4檢測(cè)、皮膚電測(cè)試以及一些其他的手段。

分子或組分解析診斷（CRD）檢測(cè)被認(rèn)為極有前景，關(guān)于其用途的研究也不斷涌現(xiàn)。大前提是檢測(cè)食物中特定蛋白IgE，比檢測(cè)那些含多種蛋白粗提液的IgE能提供更特異的診斷信息。如Ara h 2，是一種主要的花生蛋白，與臨床反應(yīng)相關(guān)；相反，Ara h 8是樺樹(shù)花粉Betv1的同源類(lèi)似物，不穩(wěn)定，不易引起重要的臨床反應(yīng)。盡管花生sIgE陽(yáng)性提示可能過(guò)敏，但花生組分檢測(cè)（CRD）Ara h 1, 2, 3和 9 （均為穩(wěn)定蛋白）陰性，僅Ara h 8單獨(dú)陽(yáng)性，往往提示耐受[91]。組分sIgE水平也可以提供診斷信息，而不僅僅是一個(gè)陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果；如Ara h 2濃度升高與花生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[92]。許多CRD檢測(cè)已具有商業(yè)化途徑，并被廣泛使用。嗜堿性粒細(xì)胞活化測(cè)試，一種嗜堿性粒細(xì)胞活化的體外檢測(cè)，被認(rèn)為極有前景[5]，盡管在研究范圍之外的使用仍存在挑戰(zhàn)[93]。

SPT和sIgE相關(guān)性不同研究結(jié)果令人眼花繚亂，總體而言，不存在理想的“是/否”結(jié)果，典型的情況是，敏感性高于特異性。一般而言，SPT反應(yīng)越大或sIgE水平越高，過(guò)敏的可能性越高[3,5,7,17,79]。然而，也有許多例外，如一些患者具有強(qiáng)陽(yáng)性測(cè)試結(jié)果（如Ara h 2sIgE>100 kUA/L），但可以耐受該食物[92,94]，或者一些患者的檢測(cè)結(jié)果為陰性卻發(fā)生了反應(yīng)（強(qiáng)調(diào)選擇和解釋診斷測(cè)試時(shí)詢(xún)問(wèn)病史的重要性）。食物過(guò)敏誤診的最主要原因可能在于不能鑒別陽(yáng)性測(cè)試結(jié)果（致敏）與過(guò)敏，不加選擇的組套檢測(cè)往往導(dǎo)致誤診[17-18]。在一項(xiàng)全國(guó)性?xún)嚎漆t(yī)生和家庭全科醫(yī)生的抽樣調(diào)查中，少于30%的受調(diào)查者可以輕松地根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果做出食物過(guò)敏的診斷[96]。

必須了解，診斷不是主要基于某個(gè)單一的檢測(cè)。診斷通常分步進(jìn)行，病史引導(dǎo)檢測(cè)選擇，檢測(cè)結(jié)果（如SPT 和/或 sIgE）可以幫助決定是否需要進(jìn)行OFC。Dang 等[97]比較了HealthNuts研究中對(duì)平均年齡14個(gè)月的兒童進(jìn)行花生過(guò)敏診斷的策略。發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用花生sIgE（界值> 15 kUA/L或< 0.35 kUA/L）需要95次OFCs，單獨(dú)使用SPT（界值> 8 mm或< 3 mm）需要50次OFCs，單獨(dú)使用Ara h 2sIgE（界值> 1.0 kUA/L或< 0.1 kUA/L） 需要44次OFCs 。然而，先測(cè)花生sIgE，再測(cè)Ara h 2，會(huì)將需要OFCs 的次數(shù)減少到32；先進(jìn)行花生SPT，再測(cè)Ara h 2，會(huì)將需要OFCs 的次數(shù)減少到21。

關(guān)于檢測(cè)預(yù)測(cè)值的細(xì)微差別，也必須注意。盡管針對(duì)許多食物的SPTs 和 sIgE 檢測(cè)的敏感度和特異度均有被計(jì)算[79]，很明顯，個(gè)體的研究受到一些變量的影響，而這些變量似乎可以影響檢測(cè)結(jié)果和臨床結(jié)局的相關(guān)性。研究結(jié)果應(yīng)用于個(gè)體患者或臨床實(shí)踐，需要考慮這些細(xì)節(jié)?；颊吣挲g可以影響結(jié)局，如同樣的sIgE水平（如5 kUA/L），在嬰兒相較年長(zhǎng)兒童預(yù)示過(guò)敏的可能性更大[98-99]。地理位置也可以影響結(jié)果，因?yàn)榇嬖诮徊娣磻?yīng)性花粉的致敏效應(yīng)[100]。特應(yīng)性體質(zhì)、種族、研究方法、過(guò)敏的定義和一些其他因素也影響特定研究的結(jié)局[79,101]。

關(guān)于檢測(cè)方法問(wèn)題，皮試裝置選擇至關(guān)重要。Tversky 等[102]。評(píng)價(jià)了 10 種商業(yè)化的皮試裝置，使用1 mg/mL 的組胺，平均風(fēng)團(tuán)直徑從3.0 到 6.8 mm不等（P< 0.001）。此外結(jié)果評(píng)估是采用風(fēng)團(tuán)的最長(zhǎng)徑還是最長(zhǎng)徑與其正交線(xiàn)的均值，也會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果。采用不同的自動(dòng)化sIgE系統(tǒng)所報(bào)告的結(jié)果也不完全可比[103]。

圖1 診斷方法

由于食物和花粉存在交叉反應(yīng)性，可以觀(guān)察到對(duì)許多食物的陽(yáng)性測(cè)試結(jié)果并沒(méi)有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，進(jìn)一步增加了檢測(cè)結(jié)果解讀的難度[104]。就豆類(lèi)而言，如有許多種類(lèi)的扁豆，相互之間及和其他豆類(lèi)之間具有同源蛋白，然而個(gè)體患者可以對(duì)不同的品種發(fā)生反應(yīng)，盡管在蛋白水平具有高度的一致性，檢測(cè)結(jié)果也是多種陽(yáng)性[105]。花粉致敏（比如樺樹(shù)）可導(dǎo)致對(duì)多種食物的陽(yáng)性測(cè)試結(jié)果，如花生、杏仁、榛子和許多水果及蔬菜等，對(duì)蟑螂或螨蟲(chóng)過(guò)敏也可導(dǎo)致對(duì)甲殼貝類(lèi)檢測(cè)陽(yáng)性[106]。

對(duì)這些影響進(jìn)行相關(guān)性剖析，使CRD研究成為熱點(diǎn)[92,106-117]，正如最近Santos 和 Brough[101]所綜述的那樣。關(guān)于sIgE、表位結(jié)合多樣性增加、CRD或肥大細(xì)胞活化檢測(cè)是否可預(yù)測(cè)反應(yīng)的嚴(yán)重程度[93,113,118-123]，研究資料有限。期望一項(xiàng)體外檢測(cè)能夠決定某個(gè)個(gè)體反應(yīng)的嚴(yán)重程度，本身就是錯(cuò)誤的，因?yàn)橐恍┯绊懸蛩?，如暴露劑量，并發(fā)哮喘及哮喘活動(dòng)度，個(gè)體的敏感性等都可能不同。不同診斷試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表2。

當(dāng)基于病史和其他一些檢測(cè)，患者耐受某種食物的機(jī)會(huì)適宜時(shí)，往往進(jìn)行OFC。診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是雙盲、安慰劑對(duì)照的OFC，已有關(guān)于進(jìn)行OFCs細(xì)節(jié)的綜述[12,124-126]。盡管高度可靠，也有大約3%在安慰劑試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)陽(yáng)性，而大約3%在激發(fā)過(guò)程中表現(xiàn)耐受的患者之后會(huì)出現(xiàn)對(duì)該食物的反應(yīng)。許多家庭會(huì)拒絕OFC，出于對(duì)激發(fā)過(guò)程的恐懼，或是覺(jué)得不值得[127]。

總體而言，激發(fā)過(guò)程是安全的，但必須由有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)人員謹(jǐn)慎進(jìn)行，因?yàn)榇嬖趪?yán)重反應(yīng)甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[12,15,124-125]。奇怪的是，盡管激發(fā)試驗(yàn)中表現(xiàn)耐受，一些家庭也不會(huì)引入這些食物，在討論激發(fā)試驗(yàn)過(guò)程時(shí)要建議他們引入[128]。了解以下情況對(duì)食物過(guò)敏患者家庭是有幫助的：激發(fā)試驗(yàn)可以提高生活質(zhì)量，即使激發(fā)試驗(yàn)中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)[129]，而一次反應(yīng)也不會(huì)導(dǎo)致敏感性增加[130]。

如果有改進(jìn)的替代檢測(cè)可以避免進(jìn)行OFCs，因?yàn)镺FC耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高、并且有風(fēng)險(xiǎn)。盡管可以通過(guò)審慎的使用上述測(cè)試減少對(duì)OFCs的需要，另外一些關(guān)于診斷方法的研究正在進(jìn)行中。檢測(cè)IgE在過(guò)敏原的結(jié)合區(qū)域（表位），包括結(jié)合的親和力，是一種有希望改善診斷準(zhǔn)確性的方法[131-133]。尚在研究中的另外一些標(biāo)記物，包括細(xì)胞因子、Treg細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量和功能；B細(xì)胞活性；和DNA甲基化特征[134-138]。生物信息學(xué)手段，采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)同時(shí)考慮多個(gè)變量，可以改進(jìn)診斷[139]，可納入許多生物標(biāo)志物和“組學(xué)”數(shù)據(jù)[140]，如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組、微生物組和各種各樣的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，可評(píng)估數(shù)以?xún)|計(jì)的變量。

4 治療管理

由于無(wú)根治措施，食物過(guò)敏有效的治療管理要求避免攝入相應(yīng)食物，以及發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)及時(shí)治療。成功避食和恰當(dāng)?shù)募皶r(shí)治療是復(fù)雜的，涉及患者及其家庭之外各種各樣與患者有關(guān)的利害關(guān)系者，包括學(xué)校、工作場(chǎng)所、食品行業(yè)、政府機(jī)構(gòu)、公共衛(wèi)生當(dāng)局等[17]。關(guān)于治療管理注意事項(xiàng)最近有綜述文章發(fā)表[141]，這里強(qiáng)調(diào)一些影響食物過(guò)敏管理者問(wèn)題的說(shuō)明例證。

表3就治療注意事項(xiàng)舉出廣泛的例子。

關(guān)于過(guò)敏原避免，需要高教育水平保證安全。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)：食品成分標(biāo)記不清或錯(cuò)誤、飯店餐食、在自家或朋友家吃飯及一些冒險(xiǎn)行為均可導(dǎo)致意外反應(yīng)[142]。

例如工廠(chǎng)生產(chǎn)的食物產(chǎn)品成分標(biāo)簽可能存在不合規(guī)定的警告標(biāo)識(shí)，如“可能含有”字樣，會(huì)產(chǎn)生混淆。一項(xiàng)美加合作的調(diào)查，納入6 684名管理食物過(guò)敏的參與者，結(jié)果顯示，消費(fèi)者誤以為這樣的標(biāo)識(shí)符合規(guī)定，他們自我解釋從閱讀標(biāo)簽條款感知到的危險(xiǎn)，11%會(huì)購(gòu)買(mǎi)“可能含有”，40%會(huì)購(gòu)買(mǎi)“設(shè)備也加工”，盡管實(shí)際的危險(xiǎn)性并無(wú)差別[143]

相關(guān)學(xué)校、食物過(guò)敏有關(guān)的立法、鼓勵(lì)教育和允許儲(chǔ)備腎上腺素，具有積極的作用[144-145]。當(dāng)考慮“食物禁令”時(shí)，過(guò)敏原回避具有一定爭(zhēng)議性[146]。美國(guó)馬薩諸塞州公共學(xué)校進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的研究中，未發(fā)現(xiàn)限制花生的政策與不出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，在采用不同限制形式的學(xué)校間進(jìn)行比較時(shí)，腎上腺素使用率沒(méi)有明顯的區(qū)別[147]。然而，提供無(wú)花生餐桌的學(xué)校，相較那些不提供的學(xué)校，反應(yīng)發(fā)生率更低，2 / 100 000比6 / 100 000（P= 0.009）。

對(duì)278個(gè)美國(guó)飯店的調(diào)查顯示，接受過(guò)食物過(guò)敏訓(xùn)練的員工不及一半[148]，通常員工自己也缺少相關(guān)的知識(shí)[149]，強(qiáng)調(diào)顧客自己說(shuō)明相關(guān)問(wèn)題的必要，如隱藏的原材料和交叉接觸。

關(guān)于食物過(guò)敏的教育和考慮涉及所有的看護(hù)者及環(huán)境。如一項(xiàng)對(duì)153名保姆的調(diào)查顯示，其中37%負(fù)責(zé)照看食物過(guò)敏兒童，但他們36%不熟悉食物過(guò)敏急診，46%不會(huì)使用腎上腺素，并且6%錯(cuò)誤地認(rèn)為少量進(jìn)食（過(guò)敏食物）是安全的[150]。

患者和家庭可能從網(wǎng)絡(luò)尋求建議。一項(xiàng)食物過(guò)敏咨詢(xún)?nèi)巳旱恼{(diào)查顯示，371名應(yīng)答者中91%回答使用在線(xiàn)資源或社交媒體，其中82%搜索治療建議[151]。有趣的是，有25%的人報(bào)告他們從網(wǎng)絡(luò)獲取的建議與從醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員獲得的建議不一致，有21%的人采納在線(xiàn)建議。有許多關(guān)于食物過(guò)敏教育和管理的“應(yīng)用軟件（apps）”，但必須注意的是，對(duì)其中推薦最多的77個(gè)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)信息來(lái)源欠可靠，數(shù)據(jù)有限并功能不全，或者兩方面的問(wèn)題都有。

關(guān)于飲食管理，通常建議嚴(yán)格的食物回避。然而，大約70%牛奶和雞蛋過(guò)敏兒童可以耐受經(jīng)過(guò)充分加熱的含有相關(guān)食物的烘焙食品[153]。對(duì)嚴(yán)格避免牛奶或雞蛋的患者必須小心評(píng)估，如使用監(jiān)護(hù)條件下的OFC，檢測(cè)他們是否可以耐受烘焙形式，因?yàn)榇嬖趪?yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)那些能夠耐受烘焙食品的患者，持續(xù)攝入能夠更快地獲得過(guò)敏緩解[154-155]，但目前證據(jù)強(qiáng)度不夠[156]。

過(guò)敏原避免飲食可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏。如對(duì)245名回避1~7種食物、平均年齡4歲兒童的研究顯示，與健康對(duì)照相比，兩歲以下孩子的體重-身長(zhǎng)百分比較低，那些2歲及以上孩子的體重指數(shù)更低[157]。那些回避牛奶（正如一些其他研究[158-159]所示）或多種食物的兒童，這種差別更加明顯。一篇納入6項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述，強(qiáng)調(diào)了營(yíng)養(yǎng)不良和低體重的風(fēng)險(xiǎn)，未接受營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)的食物過(guò)敏兒童，更容易缺鈣和維生素D[160]。推薦食物過(guò)敏兒童進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)和生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)[3]。

表2 食物過(guò)敏診斷經(jīng)驗(yàn)和局限性

表3 食物過(guò)敏管理注意事項(xiàng)（選擇性舉例）

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，及時(shí)使用腎上腺素是治療的關(guān)鍵[4-16]，但存在許多障礙。由于一些風(fēng)險(xiǎn)性的行為和缺少及時(shí)治療，青少年和年輕人是發(fā)生致死性反應(yīng)的高危人群。針對(duì)報(bào)告食物過(guò)敏大學(xué)生的一項(xiàng)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)748人中僅266名攜帶腎上腺素，并且其中僅有一半的年輕人隨時(shí)攜帶[161]。許多研究表明在發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)腎上腺素未得到充分使用[8]。不愿使用腎上腺素，部分與對(duì)針頭和藥物不良反應(yīng)的恐懼有關(guān)[162]。Shemesh等[163]進(jìn)行了一項(xiàng)干預(yù)研究，讓青少年練習(xí)使用空針/注射器給自己注射，以減輕對(duì)針頭的恐懼，發(fā)現(xiàn)可顯著提高患者進(jìn)行自我治療的容易度。

近來(lái)研究證明了自我注射腎上腺素的安全性和有效性，鼓勵(lì)自主治療時(shí)，這應(yīng)該是建議要點(diǎn)。Fleming等[164]評(píng)價(jià)了384份食物過(guò)敏誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的急診評(píng)估單，發(fā)現(xiàn)那些在院前使用腎上腺素者比那些到醫(yī)院以后再使用者，更少的需要住院治療（17%比43%, P< 0.001）。Campbell等[165]評(píng)價(jià)了301例急診患者使用362劑腎上腺素（67.7%通過(guò)自我注射器，27.9%通過(guò)肌肉或皮下注射，4.4%通過(guò)靜脈），發(fā)現(xiàn)其中4例患者超量使用，均通過(guò)靜脈途徑；8例出現(xiàn)了心血管不良反應(yīng)，在30劑靜脈途徑中占10%，316劑肌肉注射中僅占1.3%（P= 0.006），突出了肌肉注射的安全性。在有效性和安全性建議之外，醫(yī)護(hù)人員還應(yīng)該提供和檢查書(shū)面的管理計(jì)劃[8]。

一項(xiàng)針對(duì)188名食物過(guò)敏青少年的研究顯示僅有16%完全依從食物過(guò)敏自我照顧行為。在以下情況，青少年的依從性更好：青少年在一個(gè)支持小組里（OR，2.54），或者具有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的管理計(jì)劃（OR，3.22）。腎上腺素自我注射器使醫(yī)療成本增加，也是一個(gè)障礙[167]。

方便和安全給藥的替代措施，如預(yù)充注射器[168]，很少采用，也往往存在一定局限性[9]。有建議提出開(kāi)發(fā)更廉價(jià)的替代品，研究?jī)?chǔ)存期標(biāo)簽，開(kāi)發(fā)嬰兒劑型等[17-18]。

不可低估食物過(guò)敏患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[169]及情緒效應(yīng)。許多研究詳述了食物過(guò)敏對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量的負(fù)面影響[170]，主要表現(xiàn)在以下幾方面：由于飲食限制感覺(jué)與眾不同、對(duì)食物的擔(dān)憂(yōu)、生理和心理的壓力、增加的負(fù)擔(dān)、社會(huì)活動(dòng)的影響（社交限制、學(xué)校、旅行、飯店等）及生活得更加小心翼翼等[171]。焦慮和壓力也被記錄到[172]。

食物過(guò)敏兒童經(jīng)歷更多的責(zé)難。一項(xiàng)縱向調(diào)查研究納入124個(gè)家庭，32.5%家庭在研究基線(xiàn)時(shí)報(bào)告存在食物相關(guān)的責(zé)難，問(wèn)題的解決與家長(zhǎng)向?qū)W校反映相關(guān)，從而改善生活質(zhì)量[173]。家長(zhǎng)可能會(huì)疏忽這些責(zé)難，因此在就診時(shí)進(jìn)行討論有助于解決這些問(wèn)題?？紤]到食物過(guò)敏對(duì)生活質(zhì)量、焦慮、責(zé)難和壓力的影響，心理健康支持也應(yīng)該考慮[175]。

5 預(yù)防

對(duì)食物過(guò)敏患病率顯著增加的解釋?zhuān)性S多危險(xiǎn)因素和假說(shuō)，如雙重過(guò)敏原暴露假說(shuō)[176]、維生素D假說(shuō)、膳食脂肪假說(shuō)以及衛(wèi)生假說(shuō)，據(jù)此進(jìn)行降低食物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施（即一級(jí)預(yù)防）。近來(lái)有許多綜述[48,177]，包括本雜志同期發(fā)表的一篇綜述[22]，描述了預(yù)防的機(jī)會(huì)。在此選擇性簡(jiǎn)述其中的一些手段和支持?jǐn)?shù)據(jù)。表1提供了來(lái)自NAS關(guān)于將可能的致病性危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)化為預(yù)防策略的可行性結(jié)論。

最可信數(shù)據(jù)支持的預(yù)防措施是關(guān)于高危嬰兒早期攝入花生。在早期了解花生（the Learning Early About Peanut ，LEAP）的臨床試驗(yàn)中，4~11月齡、花生SPT風(fēng)團(tuán)≤4 mm的花生過(guò)敏高危嬰兒（嚴(yán)重濕疹和或雞蛋過(guò)敏），隨機(jī)分為進(jìn)食花生組和避食花生組，隨訪(fǎng)到5歲[56]。那些基線(xiàn)時(shí)花生致敏的嬰兒，隨機(jī)到攝食組者花生過(guò)敏發(fā)生率為10.6%，而避食組高達(dá)35.3%（P= 0.004; RR減少，70%）；在基線(xiàn)時(shí)未致敏的嬰兒，5歲時(shí)花生過(guò)敏發(fā)生率，避食組13.7%而攝食組僅1.9%（P< 0.001; 相對(duì)減少86.1%）。

一些其他的研究，將花生攝食組的兒童避食一年[178]，顯示保護(hù)效應(yīng)是持續(xù)性的，對(duì)營(yíng)養(yǎng)結(jié)局的評(píng)估[179]，也未發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)減少或營(yíng)養(yǎng)方面的問(wèn)題。這項(xiàng)研究結(jié)果，加上對(duì)非選擇嬰兒可能也有保護(hù)效應(yīng)的證據(jù)支持[180]，為NIAID專(zhuān)家小組建議充分運(yùn)用針對(duì)高危嬰兒的LEAP研究的結(jié)果，并鼓勵(lì)那些處于中度風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒早期攝入花生，提供了依據(jù)。

新的指南（表4）比先前那些僅僅建議相對(duì)非過(guò)敏性食物，無(wú)需延遲攝入易過(guò)敏食物的一些指南，更進(jìn)了一步。對(duì)高危嬰兒，早到4~6月齡時(shí)攝入花生可能打破完全的母乳喂養(yǎng)，通常建議母乳喂養(yǎng)至6個(gè)月，但早期喂食花生 （以嬰兒安全的形式，并且在有嬰兒能夠接受固體食物的證明后）的原理，是減少嬰兒隨年齡增長(zhǎng)致敏風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)會(huì)，也可以為接受兒科疫苗接種就診指導(dǎo)安排時(shí)間。

美國(guó)FDA關(guān)于花生預(yù)防的健康聲明隨后被加入基于這些指南的花生產(chǎn)品。對(duì)高危嬰兒，指南建議進(jìn)行致敏評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行OFC，隨后給予LEAP研究相仿的劑量方案。推薦對(duì)資源使用的影響、建議的采納、結(jié)局等，尚需進(jìn)一步評(píng)估[184-185]。

基于現(xiàn)有的有限研究，尚無(wú)法確定通過(guò)早期攝入預(yù)防其他食物過(guò)敏的可行性。一項(xiàng)關(guān)于耐受調(diào)查的臨床試驗(yàn)（The Enquiring About Tolerance trial），嘗試在4月齡左右開(kāi)始早期引入6種容易過(guò)敏食物[180]。這項(xiàng)研究的處理意向分析未顯示預(yù)防效應(yīng)，但單變量方案分析顯示，對(duì)花生和雞蛋過(guò)敏預(yù)防有效。

另外5項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了不同方案（如生的或熟的、不同劑量策略、及不同危險(xiǎn)分組和入組條件）下早期雞蛋攝入的效應(yīng)[186-190]。其中兩項(xiàng)研究顯示可顯著減少雞蛋過(guò)敏（處理意向分析和單變量方案分析）[187,189]，而另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組更加獲益[188]。一篇系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，4~6月齡時(shí)引入雞蛋降低雞蛋過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)強(qiáng)度中度肯定（RR，0.56；95% CI，0.36~0.87）[191]。但這個(gè)結(jié)論高度基于Natsumestudy[189]的結(jié)果，該研究顯示安慰劑組更多致敏，第二步熟雞蛋劑量減少，測(cè)量結(jié)果與預(yù)防處理使用的雞蛋產(chǎn)品不同, 這可能增強(qiáng)了結(jié)果，或者反映的是治療而不是預(yù)防效應(yīng)。

盡管目前不推薦有意識(shí)的早期引入雞蛋，但建議無(wú)需在嬰兒早期食譜中剔除雞蛋[181-182]。以上所引用的關(guān)于雞蛋的研究[186,188]，顯示對(duì)引入生雞蛋具有很高的反應(yīng)率，提出了安全性的問(wèn)題，及高危嬰兒在4~6月齡時(shí)已發(fā)生雞蛋過(guò)敏的可能性。關(guān)于牛奶的數(shù)據(jù)有限，但仍有研究顯示，延遲攝入增加風(fēng)險(xiǎn)[192]。

另外還有一些可能的預(yù)防策略目前缺乏科學(xué)證據(jù)支持，需要進(jìn)一步研究（表1）。保證維生素D充足是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的干預(yù)措施。澳大利亞HealthNuts研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏增加花生過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)（校正OR，11.51；95% CI：2.01~65.79），和雞蛋過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn) （校正 OR，3.79；95% CI：1.19~12.08）[193]，但也有許多結(jié)論不一致的研究[177]，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[194]。早期通過(guò)補(bǔ)水修復(fù)皮膚屏障，可減少濕疹風(fēng)險(xiǎn)[195-196]，理論上也可以減少食物過(guò)敏，但需要更多的研究證實(shí)。

表4 攝入花生以預(yù)防花生過(guò)敏指南

眾所周知，益生菌可作為預(yù)防策略。Berni Canani 等[197]報(bào)告了一項(xiàng)加或不加乳酸桿菌的低敏嬰兒配方奶粉的臨床試驗(yàn)：納入220名牛奶過(guò)敏的兒童，中位年齡5個(gè)月，結(jié)果顯示接受益生菌的嬰兒進(jìn)一步發(fā)生特應(yīng)性疾?。ㄈ鐫裾?、哮喘及其他食物過(guò)敏）的風(fēng)險(xiǎn)降低，在長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的時(shí)間里，需要治療預(yù)防其他至少一種過(guò)敏表現(xiàn)的兒童數(shù)量估計(jì)為4 （95% CI，3~10）。飲食成分和多樣性可能的預(yù)防作用，包括膳食脂肪和抗氧化物，仍是研究的熱門(mén)領(lǐng)域[17]。特定嬰兒配方奶粉提供過(guò)敏保護(hù)的可能性受到質(zhì)疑，尚無(wú)定論[17,198]。目前尚無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)表明母乳延遲或預(yù)防食物過(guò)敏，盡管有一些線(xiàn)索表明母乳喂養(yǎng)可能具有預(yù)防作用，但尚未確認(rèn)[17,181,199-200]。現(xiàn)有最強(qiáng)證據(jù)是早期攝入花生可以預(yù)防花生高危兒的花生過(guò)敏發(fā)生。

6 未來(lái)治療

食物過(guò)敏的治療見(jiàn)本刊同期的一篇綜述[19]。都知道過(guò)敏原回避是有效的管理方式，但回避并不等于真正的治療。

過(guò)敏原免疫治療的主要目的是減敏，一種反應(yīng)閾值的暫時(shí)性提高，提供一定程度的安全性，后者取決于持續(xù)的治療暴露。一種理想的治療手段應(yīng)該允許患者任意進(jìn)食，而不受疾病或運(yùn)動(dòng)等促進(jìn)因素的影響，即達(dá)到真正完全的耐受。

研究常常評(píng)估在結(jié)束治療后一定時(shí)期反應(yīng)閾值是否消失，尋求至少暫時(shí)性的緩解或“持續(xù)性的無(wú)反應(yīng)性”。目前，免疫治療最熱的領(lǐng)域是關(guān)于OIT，EPIT和SLIT途徑的研究，詳見(jiàn)本刊同期發(fā)表的綜述[19]。一篇最近的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，納入了31項(xiàng)研究關(guān)于過(guò)敏原免疫治療的研究，大多針對(duì)兒童，總結(jié)認(rèn)為過(guò)敏原免疫治療具有良好的減敏效果（RR，0.16；95% CI：0.10~0.26），可達(dá)到持續(xù)性的無(wú)反應(yīng)性（RR，0.29；95% CI：0.08~1.13）；該分析同時(shí)指出，治療組發(fā)生全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)中度升高，局部不良反應(yīng)顯著增加[201]。強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行這些治療時(shí)需權(quán)衡利弊。

OIT、 SLIT和 EPIT研究揭示，總體上，OIT相對(duì)更有效，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高（過(guò)敏反應(yīng)和嗜酸細(xì)胞性食管炎）[202-213]。盡管SLIT 和 EPIT以非常低的暴露劑量（即SLIT 2 mg 和EPIT 250 mg）就可顯著提高反應(yīng)閾值[206,211,213-214]，安全性更好，但效果不及OIT。因?yàn)镺IT使用“食物”治療，而關(guān)于使用未經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)的食物治療是否合適，仍存在爭(zhēng)議[215]。然而，花生OIT和EPIT的3期研究接近尾聲，聯(lián)合使用奧馬珠單抗（抗IgE抗體）減少OIT的不良反應(yīng)的研究似乎允許更快的劑量遞增[208,216]，利于針對(duì)多種食物進(jìn)行OIT[207]，總體上可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但不影響最終的治療效果[208]，且增加治療成本。奧馬珠單抗單藥治療提高反應(yīng)閾值，也顯示有望，在一項(xiàng)研究中，奧馬珠單抗增加反應(yīng)閾值80倍[217]，盡管需要更多的研究確定其治療獲益。

其他處于1期研究的過(guò)敏原免疫治療手段包括：一種用于皮下免疫治療的改良的、鋁吸附的花生疫苗（NCT02991885），和一種花生過(guò)敏原DNA與溶酶體相關(guān)膜蛋白聯(lián)合表達(dá)的質(zhì)粒DNA疫苗（NCT02851277）?？乖岢始?xì)胞攝取該DNA疫苗，花生-溶酶體相關(guān)蛋白表達(dá)，過(guò)敏原提呈活化CD4+TH細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞。另外一些有潛力的過(guò)敏原特異的策略包括多肽免疫治療、佐劑輔助的免疫治療等[218-219]。

表5 臨床試驗(yàn)治療策略擇錄

奧馬珠單抗之外，還有一些非過(guò)敏原特異的治療策略，還包括dupilumab，和其他一些生物制劑[222]。

治療領(lǐng)域進(jìn)展迅速，為更好的治療提供了極大的希望（表5）。聯(lián)合治療（OIT聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)，如中藥或益生菌[223]）或繼貫治療（先EPIT后OIT）也有較大潛力。

7 總結(jié)

從我們上一篇綜述發(fā)表以來(lái)的 4年里，對(duì)食物過(guò)敏的認(rèn)識(shí)、診斷、預(yù)防和治療均有顯著的進(jìn)展。流行病學(xué)觀(guān)察為食物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)、管理和預(yù)防研究奠定了基礎(chǔ)，這些研究已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。重大疾病負(fù)擔(dān)的現(xiàn)實(shí)掀起了研究的熱潮。CRD顯著改進(jìn)了診斷，更精細(xì)的檢測(cè)正在開(kāi)發(fā)中，有望提高預(yù)測(cè)預(yù)后和嚴(yán)重度的能力，并減少OFC的需求。許多臨床實(shí)踐研究為改善患者日常管理提供了證據(jù)基礎(chǔ)，臨床醫(yī)師可以據(jù)此提出有效的回避建議和急診處理策略，同時(shí)考慮一些細(xì)節(jié)問(wèn)題，如生活質(zhì)量、焦慮和責(zé)難。伴隨大量正在進(jìn)行的，基于OIT、EPIT, SLIT設(shè)計(jì)的，改良的皮下免疫治療DNA疫苗，各種各樣的生物制劑和其他一些策略設(shè)計(jì)的研究，很明顯我們正處在一個(gè)緊要關(guān)頭，有望進(jìn)入一個(gè)新境界——我們可以真正的治療而不僅僅是處理食物過(guò)敏。隨著對(duì)遺傳學(xué)、表觀(guān)遺傳學(xué)、環(huán)境影響和微生物組的認(rèn)識(shí)加深，生物信息學(xué)的引入和許多正在進(jìn)行研究的預(yù)防和治療手段，我們即將見(jiàn)證應(yīng)對(duì)食物過(guò)敏手段的革新，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)手段[224]，會(huì)在接下來(lái)的數(shù)年里出現(xiàn)。