李 粲，趙久良，何 昆，吳 艷，劉 盛，王 遷，趙 巖

作者單位:100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (李粲、趙久良、王遷、趙巖)，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科 (何昆);100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科 (吳艷)，阜外醫(yī)院心外科 (劉盛)

本文報(bào)道1例以反復(fù)肺血栓形成起病并轉(zhuǎn)為慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)的原發(fā)性抗磷脂綜合征 (antiphospholipid syndrome，APS)病例，探討APS患者出現(xiàn)CTEPH的高危因素。

1 病例報(bào)告

患者，男性，29歲，因胸痛5月余、活動(dòng)耐量減低4個(gè)月、咯血1 d于2016年2月18日收入北京協(xié)和醫(yī)院治療?；颊哂?015年9月無(wú)誘因出現(xiàn)左胸痛，伴左肩背持續(xù)隱痛和陣發(fā)性干咳，無(wú)下肢腫痛、活動(dòng)后氣短、呼吸困難、暈厥等癥狀，在其他醫(yī)院行螺旋CT肺動(dòng)脈造影 (CT pulmonary arteriography，CTPA)，初步診斷為左肺下葉栓塞，給予利伐沙班片20 mg口服行抗凝治療，1次/d，用藥后患者疼痛癥狀緩解。2015年10月患者上述癥狀再次加重，并逐漸出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降癥狀，在外院行實(shí)驗(yàn)室檢查，顯示血常規(guī)、尿常規(guī)大致正常;紅細(xì)胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)、免疫球蛋白及補(bǔ)體檢測(cè)值均正常;凝血活酶時(shí)間 (activated partial thromboplastin time，APTT)為111.6 s;抗磷脂抗體反應(yīng)檢測(cè):狼瘡抗凝物 (lupus anticoagulant，LA)為2.90、抗心磷脂抗體 (anticardiolipin antibody，ACL)＞120 PLIgG-U/ml(檢測(cè)單位)，抗 β2糖蛋白 I(β2 glycoprotein i antibodyⅠ，β2GPⅠ) 抗體188 RU/(檢測(cè)單位)ml?？购丝贵w譜18項(xiàng)，其中抗核抗體 (antinuclear antibodies，ANA)反應(yīng)(+)S1∶80，其他抗體反應(yīng)陰性;抗可提取性核抗原 (extractable nuclear antigen，ENA)(4+7項(xiàng))及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)反應(yīng)均為陰性。2015年12月患者行超聲心動(dòng)圖檢查，提示右心肥大，肺動(dòng)脈收縮壓為98 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左心室射血分?jǐn)?shù) (left ventricular ejection fraction，LVEF)為63%。綜合上述癥狀，考慮患者為APS、CTEPH，序貫給予利伐沙班并加用羥氯喹0.2 g口服，2次/d及西地那非20 mg口服，3次/d，患者仍存在間斷性左肩背疼痛，活動(dòng)耐量部分恢復(fù)，可爬三層樓。2016年2月初患者無(wú)誘因發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，伴咳嗽、咳痰，隨后咯鮮血50～100 ml/次。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 15.6×109/L，中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEUT) 占84.1%，血小板 (platelet，PLT)為134×109/L;ESR 87 mm/h;肺部CT平掃可見(jiàn)左肺上葉肺尖有4.5 cm×5.4 cm的高密度影，邊界較清楚。患者否認(rèn)皮疹、關(guān)節(jié)痛、光過(guò)敏、口干、眼干、口腔潰瘍、外陰潰瘍等病史?；颊呒韧虚L(zhǎng)期吸煙史，吸煙量為15支/d，已戒除8個(gè)月;患者無(wú)腫瘤患病史，否認(rèn)長(zhǎng)期臥床、長(zhǎng)途旅行、外傷及長(zhǎng)期用藥史。入院體格檢查:體溫37.5℃，血壓108/63 mmHg，脈搏93次/min，SpO290.4%(自然狀態(tài)下);口唇紫紺，頸靜脈無(wú)怒張，無(wú)皮疹，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，P2亢進(jìn)伴分裂，肝脾未觸及，雙下肢無(wú)水腫。入院后診斷:APS、CTEPH。予以吸氧，靜脈泵入垂體后葉素以止血，暫緩行抗凝療法，同時(shí)應(yīng)用他達(dá)拉非片10 mg口服1次/d聯(lián)合應(yīng)用波生坦片62.5 mg口服2次/d以降低肺動(dòng)脈壓，后未再發(fā)生咯血癥狀，患者無(wú)明顯呼吸困難，活動(dòng)耐力改善明顯，監(jiān)測(cè)N末端B型腦鈉肽 (N terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP) 從4 244 pg/ml逐漸下降至941 pg/ml。復(fù)查心臟超聲提示右心室前后徑30 mm，右心房左右徑63 mm，下腔靜脈寬度20 mm，射血分?jǐn)?shù)為72%，肺動(dòng)脈收縮壓101 mm Hg。2016年3月9日復(fù)查CTPA，雙肺動(dòng)脈多發(fā)栓塞，左肺動(dòng)脈完全栓塞，右肺動(dòng)脈新發(fā)血栓形成 (圖1)?？紤]到患者咯血改善而新發(fā)血栓形成，嘗試應(yīng)用小劑量低分子肝素4 000 U(商品單位)皮下注射。翌日晨患者再次咯血200～300 ml，持續(xù)靜脈泵入垂體后葉素，同時(shí)急診行支氣管動(dòng)脈造影，見(jiàn)左右支氣管動(dòng)脈擴(kuò)張迂曲，左側(cè)支氣管動(dòng)脈與肺動(dòng)脈瘺形成，考慮與血栓栓塞性肺高壓相關(guān)，給予左側(cè)支氣管動(dòng)脈栓塞治療，咯血癥狀好轉(zhuǎn)。嘗試?yán)^續(xù)積極應(yīng)用波生坦片125 mg口服，2次/d，聯(lián)合他達(dá)拉非片10 mg口服，1次/d以降低肺動(dòng)脈壓，病情穩(wěn)定后逐漸增加抗凝劑劑量，患者活動(dòng)耐力明顯改善，可上2層樓，應(yīng)用NT-proBNP 1 000 pg/ml維持治療。2016年8月患者病情穩(wěn)定，阜外醫(yī)院心外科進(jìn)行手術(shù)評(píng)估后行肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù) (pulmonary thromboendarterectomy，PTE)(圖2)，術(shù)前右心導(dǎo)管檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓 (pulmonary arterial systolic pressure，sPAP)57 mm Hg，肺動(dòng)脈舒張壓 (pulmonary artery dystolic pressure，dPAP)17 mm Hg，肺動(dòng)脈平均壓 (mean PAP，mPAP)30 mm Hg，術(shù)后 sPAP 28 mm Hg，dPAP 12 mmHg，mPAP 17 mm Hg。術(shù)后使用華法林行抗凝治療，監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (International Normalized Ratio，INR)保持在3.0～4.0之間，給予羥氯喹0.2 g口服，2次/d，2016年11月患者活動(dòng)耐力明顯改善，WHOⅡ級(jí);6 min步行距離550 m;患者應(yīng)用NT-proBNP 29 ng/ml口服;超聲心動(dòng)圖檢查顯示右心室前后徑21 mm，主肺動(dòng)脈內(nèi)徑27 mm，三尖瓣環(huán)收縮偏移19 mm，sPAP正常;抗磷脂抗體反應(yīng)檢測(cè):LA 2.43;ACL 96PLIgG-U/ml，抗β2GPⅠ 163 RU/ml。術(shù)后半年隨訪患者無(wú)任何不適主訴，無(wú)新發(fā)血栓事件，活動(dòng)耐力正常，心功能WHOⅠ級(jí)，NT-proBNP 85 pg/ml，超聲心動(dòng)圖提示心臟結(jié)構(gòu)大致正常，射血指數(shù)75%。建議患者接受終生抗凝治療。

圖2 患者行PTE術(shù)中剝脫的內(nèi)膜

2 討論

本患者為青年男性，臨床上以左側(cè)胸痛起病，多次肺部影像學(xué)均證實(shí)左肺下葉栓塞，患者除有明確的吸煙史以外，無(wú)其他明確的VTE的高危因素，如肥胖、高脂血癥、外傷、手術(shù)、長(zhǎng)期制動(dòng)等因素，因而需要高度警惕少見(jiàn)的易栓塞因素。通過(guò)常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)，蛋白C、蛋白S以及APC水平均在正常范圍，但LA、ACL、抗β2GPⅠ均明顯升高，并且間隔4個(gè)月后復(fù)查3個(gè)抗磷脂抗體均仍然高滴度陽(yáng)性，根據(jù)2006年修訂的抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，APS診斷明確，患者病史中無(wú)其他臟器受累表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查僅有1次ANA低滴度陽(yáng)性，其他抗體反應(yīng)均為陰性，因而不足以診斷任何一種結(jié)締組織病，并且患者無(wú)明確腫瘤證據(jù)，綜合以上因素，考慮為原發(fā)性APS?；颊咴诩毙匝ㄋㄈ录?，在規(guī)律應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)量的新型口服抗凝藥物治療中先后兩次血栓事件再發(fā)，并且逐漸出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降、咯血等癥狀，多次超聲心動(dòng)圖提示右心增大，sPAP明顯升高;復(fù)查CTPA提示雙肺動(dòng)脈多發(fā)栓塞，根據(jù)其癥狀及影像學(xué)考慮CETPH診斷明確。

APS是一種以反復(fù)血管性血栓事件、自發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少等為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體中度或高度陽(yáng)性的非炎癥性自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，全身各個(gè)系統(tǒng)均可受累，突出表現(xiàn)為血管性血栓形成，動(dòng)脈、靜脈以及微小血管均可受累［2-3］，多部位同時(shí)受累亦很常見(jiàn)，并且有文獻(xiàn)報(bào)道血栓事件的復(fù)發(fā)率高達(dá)30%［2］，其中深靜脈血栓及肺栓塞是最常見(jiàn)的血栓事件。

目前，多篇文獻(xiàn)中報(bào)道的急性肺栓塞患者轉(zhuǎn)變?yōu)镃TEPH的比例不一，常在0.57%～4.7%之間，常見(jiàn)的急性肺栓塞后出現(xiàn)CTEPH的危險(xiǎn)因素包括不明原因的肺栓塞、復(fù)發(fā)性肺栓塞、肺栓塞血塊較大、高齡以及慢性炎癥狀態(tài)、惡性腫瘤等［4］，其中抗磷脂抗體也是非常重要的高危因素之一，其原因可能為APLs阻斷抗凝過(guò)程中多種反應(yīng)［5］。另一種假說(shuō)指出APS患者在急性肺栓塞出現(xiàn)大血管栓塞同時(shí)，抗磷脂抗體亦可以介導(dǎo)小血管內(nèi)微血栓形成，進(jìn)而促進(jìn)CTEPH的發(fā)生［6］。多項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明，15%～50%的CTEPH患者出現(xiàn)APLs陽(yáng)性，APLs高滴度陽(yáng)性的患者，發(fā)生出凝血事件風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后更差［7-8］。結(jié)合本例患者病史分析，患者抗磷脂抗體反應(yīng)均為陽(yáng)性，病程中多次出現(xiàn)肺血栓，逐漸進(jìn)展加重，且早期即出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓升高等危險(xiǎn)因素，逐漸進(jìn)展為CTEPH。

根據(jù)目前治療指南推薦，對(duì)于血栓性APS患者建議長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療。APS并發(fā)靜脈血栓患者建議應(yīng)用華法林行抗凝治療，維持INR在2.0～3.0［9］;對(duì)于APS并發(fā)動(dòng)脈血栓或反復(fù)血栓患者建議應(yīng)用華法林行抗凝治療，維持目標(biāo)INR在3.0～4.0之間，或使用抗血小板聯(lián)合抗凝治療，維持目標(biāo)INR在2.0～3.0［10］。部分研究結(jié)果顯示，APS患者使用利伐沙班等新型口服抗凝藥可能與華法林療效相當(dāng)［11］，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，新型口服抗凝藥尚未被指南推薦，同時(shí)尚缺乏研究證實(shí)APS-CTEPH患者使用新型口服抗凝藥的療效［12］。本例患者起病初期未能明確診斷，僅考慮為急性肺栓塞，因而給予新型口服抗凝藥物治療，且未能正規(guī)評(píng)估抗凝療效，因而錯(cuò)過(guò)了急性肺栓塞前3個(gè)月的最佳治療窗。患者后期因反復(fù)咯血就診，經(jīng)肺動(dòng)脈造影證實(shí)左右支氣管動(dòng)脈擴(kuò)張迂曲，左側(cè)支氣管動(dòng)脈與肺動(dòng)脈瘺形成，考慮與CTEPH有關(guān)，造成抗凝與出血之間互相矛盾。CETPH患者由于血栓阻塞近、遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈，導(dǎo)致肺循環(huán)效率降低，支氣管動(dòng)脈為肺部供血增加，肺動(dòng)脈與支氣管動(dòng)脈間的吻合毛細(xì)血管流量增加，毛細(xì)血管破裂風(fēng)險(xiǎn)增加［13］，因此 CTEPH患者更易出現(xiàn)咯血癥狀，需要在密切監(jiān)測(cè)下細(xì)致調(diào)整抗凝力度，在實(shí)現(xiàn)抗凝效果同時(shí)防止出血事件的發(fā)生。

目前CETPH最根本的治療方案仍為PTE手術(shù)［12］，對(duì)于存在可能手術(shù)機(jī)會(huì)的CETPH患者應(yīng)當(dāng)積極創(chuàng)造手術(shù)條件。但目前尚未有大量研究證實(shí)APS-CTEPH患者行PTE術(shù)后有較好的結(jié)局。本例患者就診時(shí)右心功能差，反復(fù)咯血，尚無(wú)條件行PTE術(shù)，盡管目前用于降肺動(dòng)脈壓的靶向藥物治療CTEPH中應(yīng)用存在一定爭(zhēng)議，且效果尚不明確。由于本例患者一般狀況差，Nt-proBNP明顯升高，反復(fù)咯血，故與患者家屬充分溝通后積極應(yīng)用靶向藥物，使患者活動(dòng)耐量有所改善，后期未再咯血，為PTE術(shù)的實(shí)施創(chuàng)造了條件，經(jīng)規(guī)范治療4個(gè)月后順利完成PTE術(shù)，術(shù)后患者活動(dòng)耐量明顯改善，超聲心動(dòng)圖提示心臟結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。盡管患者術(shù)后APLs持續(xù)陽(yáng)性，但多項(xiàng)檢查提示肺動(dòng)脈壓顯著下降，活動(dòng)耐量明顯改善，且在規(guī)律抗凝后無(wú)新發(fā)血栓事件。該病例診療過(guò)程提示，APS患者并非行PTE術(shù)的禁忌證，患者可在有經(jīng)驗(yàn)的診治中心完成全面的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上完成該手術(shù)，以獲得良好結(jié)局。

總之，對(duì)于無(wú)明顯誘因的急性肺栓塞患者應(yīng)積極篩查抗磷脂抗體，注意患APS的可能?？沽字贵w是急性肺栓塞發(fā)生CTEPH的重要危險(xiǎn)因素之一。