楊華夏，陳茹萱，陳 洋，馮瑞娥，蔣 穎，張奉春

作者單位:100730北京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科風濕免疫病學教育部重點實驗室 (楊華夏、陳茹萱、陳洋、蔣穎、張奉春)，北京協(xié)和醫(yī)院病理科 (馮瑞娥)

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)屬于系統(tǒng)性血管炎分類的小血管炎中抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)血管炎中的一種［1］，其病變主要累及小血管，包括毛細血管、微靜脈、微動脈、中/小靜脈、中/小動脈等。GPA并發(fā)大動脈病變在臨床上少見，迄今僅有國外少數(shù)關(guān)于GPA可并發(fā)主動脈及其一級分支受累的個案報道，表現(xiàn)為血管周圍炎、管壁增厚、管腔狹窄、夾層等，血管病變嚴重者需外科或介入手術(shù)治療。目前國內(nèi)尚未見到GPA并發(fā)大動脈病變的病例報道。

1 病例報告

患者，男，27歲，因胸痛 1年、眼紅 3個月于2017年2月就診于北京協(xié)和醫(yī)院。患者2016年1月無誘因出現(xiàn)胸痛，伴胸悶、乏力感，無發(fā)熱、盜汗等癥狀，行胸部CT平掃檢查發(fā)現(xiàn)右肺下葉空洞，其內(nèi)未見液平(圖1);升主動脈、無名動脈起始部管壁增厚，呈環(huán)形高密度影。主動脈CT血管成像顯示升主動脈及主動脈弓前部管壁增厚(圖2)，考慮為主動脈夾層，故行升主動脈及主動脈弓置換術(shù)。術(shù)中見主動脈外膜水腫，主動脈管壁明顯變硬變厚，彈性差。北京協(xié)和醫(yī)院病理科檢查提示病變累及主動脈壁及其周圍組織，可見較多淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞浸潤，可見小血管炎，散在多核巨細胞聚集形成肉芽腫，并見壞死及微膿腫形成(圖2)。術(shù)后患者胸痛癥狀緩解。2016年11月患者無誘因出現(xiàn)左眼球結(jié)膜紅腫、眼癢、異物感、燒灼感及脹痛，伴少許膿血性分泌物，當?shù)蒯t(yī)院給予左氧氟沙星滴眼液點眼，治療后癥狀無明顯改善。2016年12月患者無誘因發(fā)熱，伴胸痛、咳嗽、咳少量白痰，偶有暗紅色血絲痰，當?shù)蒯t(yī)院初步診斷為肺膿腫，先后給予莫西沙星、萬古霉素、美羅培南等藥物全身應用，癥狀無改善，為進一步診治收入北京協(xié)和醫(yī)院。患者既往史、個人史及家族史無特殊發(fā)現(xiàn)。體格檢查:雙上肢血壓135/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率85次/min?；颊唠p眼結(jié)膜充血，鼻旁竇區(qū)無壓痛，雙耳聽力正常。雙側(cè)頸總動脈、鎖骨下動脈及腹主動脈可聞及收縮期吹風樣雜音，主動脈瓣聽診區(qū)可聞及收縮期III級雜音，腎動脈、髂動脈及股動脈未及血管雜音。雙肺未及干濕啰音，腹部檢查未發(fā)現(xiàn)異常。實驗室檢查:血、尿、便常規(guī)正常，血肌酐76 μmol/L，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)22 mm/h，超敏 C 反應蛋白 7.75 mg/L，ANCA 反應陽性，C1:20，PR3-ANCA＞200 RU/ml，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)反應陰性。主動脈CT血管成像可見頭臂干管腔內(nèi)內(nèi)膜片影，疑似小夾層可能;升主動脈、主動脈弓、頭臂干、左側(cè)頸總動脈及鎖骨下動脈起始段局部管腔周圍可見軟組織影，左側(cè)頸總動脈起始段管腔狹窄;腹腔干起始段管腔中度狹窄;不能排除右側(cè)腎動脈遠端小動脈瘤;右肺團塊狀高密度影伴多發(fā)空洞形成，周圍多發(fā)索條影;右肺小結(jié)節(jié)影;未見胸腔積液及心包積液。鼻旁竇CT及眼眶CT影像未見明顯異常。眼科檢查:左眼角膜病變。診斷:GPA，伴肺臟、眼部和大動脈受累。給予糖皮質(zhì)激素沖擊療法，即甲潑尼松龍1 g/d，連續(xù)用藥3 d，序貫大劑量糖皮質(zhì)激素并按規(guī)律減量;環(huán)磷酰胺注射液靜脈滴注(0.2 g，隔天1次)，1個月后序貫口服。治療1個月后患者胸痛、眼紅癥狀消失，ESR正常，ANCA反應陰性。治療后半年CT影像上肺部團塊影消失(圖1)，主動脈弓及頭臂干管壁病變好轉(zhuǎn)。

圖1 患者治療前后肺部病變的CT影像學變化Fig 1 CT imaging change of pulmonary lesions in present pretient before and after treatment

2 討論

GPA是主要累及小血管的系統(tǒng)性血管炎，常并血清學ANCA反應陽性，病理學特點表現(xiàn)為肉芽腫、壞死及血管炎。GPA常累及耳鼻喉、呼吸道和腎臟組織，小血管炎并發(fā)大動脈受累患者非常少見。本例患者存在肺部影像學異常，病理檢查提示動脈周圍肉芽腫性炎癥，符合1990年美國風濕病學會GPA分類標準中第2條［2］，GPA診斷明確，患者血清中PR3-ANCA高滴度升高亦支持GPA的診斷?；颊咧鲃用}病變的病理表現(xiàn)為典型的肉芽腫、壞死和微膿腫，為GPA的典型病理表現(xiàn)，因此從一元論的角度出發(fā)，考慮大動脈病變?yōu)镚PA原發(fā)病所致。GPA累及大動脈的發(fā)病機制可能與ANCA介導的壞死性肉芽腫性炎癥累及血管壁的滋養(yǎng)血管，進而導致血管周圍炎及血管炎有關(guān)［3-4］。通過文獻復習，主動脈周圍炎為GPA的最常見大動脈受累表現(xiàn)［5］。主動脈周圍炎的CT影像為圍繞于主動脈周圍的軟組織密度影，炎癥局限于主動脈外膜。本病常見的鑒別診斷包括:(1)感染性動脈周圍炎葡萄球菌、鏈球菌、假單胞菌、分枝桿菌、梅毒、真菌等病原體感染所致。(2)炎癥性動脈粥樣硬化性動脈瘤［6］是重度動脈粥樣硬化的少見表現(xiàn)，最常累及腹主動脈，組織病理學特點包括主動脈外膜重度炎癥，以淋巴細胞和漿細胞浸潤為主，亦可見嗜酸性粒細胞，主動脈壁厚度超過4 mm。(3)慢性特發(fā)性主動脈周圍炎［7］包括炎癥性腹主動脈瘤、特發(fā)性腹膜后纖維化(Ormond病)及二者的混合型。(4)自身免疫病合并的主動脈周圍炎多發(fā)性大動脈炎、肉芽腫性多血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、IgG4相關(guān)疾病等均可出現(xiàn)。本病的其他大血管受累表現(xiàn)還包括管壁增厚、管腔狹窄閉塞和動脈瘤形成，應當引起臨床醫(yī)師的重視。

圖2 患者主動脈病變CT血管成像及組織病理學表現(xiàn)Fig 2 CT angiographic image and pathologic findings of aorta in this patient A:可見主動脈管壁增厚、管腔狹窄(↑);B:組織病理學顯示小血管炎和小靜脈管壁炎性細胞浸潤，并可見主動脈外膜，周圍組織較多炎性細胞浸潤(HE×100);C:多核巨細胞聚集形成肉芽腫(HE×100);D:中性粒細胞聚集形成微膿腫(HE×100)

GPA并發(fā)大動脈受累需要與多發(fā)性大動脈炎(takayasu arteritis，TA)進行鑒別。(1)病理特點:TA為常見的累及大動脈的炎癥性疾病，病理多為肉芽腫性炎癥，常見淋巴細胞、漿細胞等炎性細胞浸潤，壞死少見。而GPA的病理特點除了肉芽腫性炎癥外，還包括壞死、微膿腫和小血管炎，尤其是合并血管周圍炎時，常伴壞死，典型者可表現(xiàn)為地圖樣壞死，以上特點在TA中少見。(2)血管病變的范圍:顯著的血管周圍炎和夾層是ANCA相關(guān)血管炎并發(fā)大動脈受累的最主要表現(xiàn)，表現(xiàn)為血管周圍軟組織包塊、動脈瘤、夾層和(或)破裂［8-9］。相比而言，TA主要表現(xiàn)為血管狹窄，而不是顯著的血管周圍炎。TA在病變急性期多引起中膜、內(nèi)膜中膜交界處及外膜的水腫和炎性細胞浸潤，后期多表現(xiàn)為中膜外層和外膜的肉芽腫性炎癥，可引起外膜纖維化。而GPA的病理特點是可以只表現(xiàn)為血管周圍炎，以血管外膜和血管周圍受累為主。(3)其他:TA常見動脈壁增厚，主要為內(nèi)膜及外膜層增厚，多為環(huán)周性增厚，而GPA引起的動脈壁增厚多為偏心性、主要累及血管壁外層［5］。本例患者的主動脈病變明確提示有壞死、微膿腫和小血管炎，因此大動脈病變應為GPA原發(fā)病所致，可能與大動脈壁的滋養(yǎng)血管受累有關(guān)。文獻回顧中有血管病理的患者也與上述結(jié)果一致。

GPA大動脈受累是罕見且危重的情況，早期識別此類GPA及臨床并發(fā)癥并積極行免疫抑制治療可能使血管病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)，降低患者的致殘及致死風險。