陳憶 吳丹 李柱南 張崢嶸 許穎 林婧

[摘要] 目的 分析細(xì)菌性陰道病和陰道微生態(tài)改變與高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染的關(guān)系。 方法 回顧性分析2016年7～12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院宮頸專病診治中心進(jìn)行陰道分泌物HR-HPV篩查的1768名女性的臨床資料。1768例女性分為HR-HPV陽性組和陰性組，比較兩組女性中陰道微生態(tài)相關(guān)指標(biāo)（pH值、唾液酸苷酶、過氧化氫和白細(xì)胞酯酶）和細(xì)菌性陰道病的發(fā)生情況。 結(jié)果 1768例研究對象中，HR-HPV陽性組527例（29.80%），HR-HPV陰性組1241例（70.20%）。細(xì)菌性陰道病共114例（6.44%），其中HR-HPV陽性組中細(xì)菌性陰道病的構(gòu)成比為11.57%，HR-HPV陰性組中細(xì)菌性陰道病的構(gòu)成比為4.27%，兩組細(xì)菌性陰道病的構(gòu)成比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性者（pH>4.5，唾液酸苷酶陽性、過氧化氫陽性、白細(xì)胞酯酶陽性）98例（5.54%），其中HR-HPV陽性組中微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性者的構(gòu)成比為8.54%，HR-HPV陰性組中微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性者的構(gòu)成比為4.27%，陰道微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性者的構(gòu)成比在兩組中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 細(xì)菌性陰道病和陰道微生態(tài)改變與HR-HPV感染密切相關(guān)。減少細(xì)菌性陰道病的發(fā)生，維護(hù)陰道微生態(tài)平衡，可以降低HR-HPV的感染率。

[關(guān)鍵詞] 乳頭狀瘤病毒感染；陰道病細(xì)菌性；宮頸腫瘤；癌前狀態(tài)；微環(huán)境

[中圖分類號(hào)] R711.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（c）-0086-04

Clinical analysis of the relationship between bacterial vaginosis and vaginal microecological changes with high risk human papillomavirus infection

CHEN Yi WU Dan LI Zhu′nan ZHANG Zhengrong XU Ying LIN Jing

Cervical Special Disease Diagnosis and Treatment Center， the International Peace Maternity & Child Health Hospital of China Welfare Institute， Shanghai 200030， China

[Abstract] Objective To analyze the relationship between bacterial vaginosis （BV） and vaginal microecological changes with high risk human papillomavirus （HR-HPV） infection. Methods The clinical data of 1768 female vaginal secretions screened by HR-HPV from July to December 2016 were analyzed retrospectively. 1768 women were divided into HR-HPV positive group and negative group. Vaginal microecological indicators （pH， sialidase， hydrogen peroxide and leukocyte esterase） and bacterial vaginosis were compared between the two groups. Results Among 1768 subjects， 527（29.80%） were HR-HPV positive and 1241 （70.20%） were HR-HPV negative. BV was found in 114 cases （6.44%）. The proportion of BV was 11.57% in HR-HPV positive group and 4.27% in HR-HPV negative group. The proportion of BV was significantly different between the two groups （P < 0.05）. All the four indexes of microecology were positive （pH>4.5， sialidase positive， hydrogen peroxide positive， leukocyte esterase positive） in 98 cases （5.54%）. In HR-HPV positive group， the composition ratio of all the four indexes of microecology was 8.54%， in HR-HPV negative group， the composition ratio of all the four indexes of microecology was 4.27%， and in vaginal microecology， the composition ratio of all the four indexes of microecology was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Bacterial vaginosis and vaginal microecology are closely related to HR-HPV infection. Reducing the occurrence of bacterial vaginosis， maintaining vaginal microecological balance， can reduce the infection rate of HR-HPV.

[Key words] Papillomavirus infections； Vaginosis bacterial； Uterine cervical neoplasms； Precancerous lesions； Microenvironment

宮頸癌是威脅女性健康和生命的惡性腫瘤，許多研究已充分證明高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）的持續(xù)感染是宮頸癌和癌前病變發(fā)生的重要原因[1-2]。被HPV感染女性常無癥狀或癥狀短暫，70%～90%的HPV感染可以通過女性陰道局部的免疫反應(yīng)自發(fā)清除病毒，并且不會(huì)引起任何組織異常[3]。陰道微環(huán)境為陰道內(nèi)正常的定植菌群、宿主免疫能力、體內(nèi)外環(huán)境與宮頸陰道解剖結(jié)構(gòu)之間構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)[4]。陰道微環(huán)境的平衡，對維持陰道自凈功能和宿主健康起著重要作用；陰道微環(huán)境的改變?nèi)菀滓鸪Ｒ娤律车兰膊4]。近年來，細(xì)菌性陰道病（bacterial vaginosis，BV）和陰道微生態(tài)的改變與HR-HPV感染的關(guān)系受到關(guān)注[5-6]，本文通過在臨床上常用的診斷細(xì)菌性陰道病的指標(biāo)和評價(jià)陰道微生態(tài)的指標(biāo)，分析細(xì)菌性陰道病和陰道微生態(tài)改變與HR-HPV感染的關(guān)系，為維護(hù)陰道微環(huán)境平衡、預(yù)防HR-HPV感染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7～12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院（以下簡稱“我院”）宮頸專病診治中心進(jìn)行HR-HPV篩查的女性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①1周內(nèi)未使用過陰道藥物和陰道沖洗；②1周內(nèi)沒有性生活；③1周內(nèi)沒有服用抗生素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期和哺乳期；②檢查當(dāng)月有經(jīng)宮腔或腹腔手術(shù)史（如流產(chǎn)、宮腔鏡和腹腔鏡手術(shù)等）。研究對象共1768例，年齡19～74歲，平均（40.60±10.90）歲。研究對象按照HR-HPV篩查結(jié)果分為兩組，HR-HPV陽性組527例（29.80%），年齡19～74歲，平均（40.76±11.98）歲；HR-HPV陰性組1241例（70.20%），年齡20～72歲，平均（40.53±10.41）歲。兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 0.40，P = 0.69）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：國科倫委GKLW2016-62），研究對象均在納入前簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 高危型HR-HPV檢測 采用人乳頭瘤病毒（HPV）檢測試劑盒（PCR熒光法）（羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：YZB/USA 7485-2014）檢測14種高危型HPV，HPV16、18和其他12種HR-HPV（HPV31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68），其中有任何一種高危型HPV檢測陽性，即為陽性結(jié)果。

1.2.2 陰道分泌物檢查 用不潤滑的一次性擴(kuò)陰器充分暴露宮頸和陰道，無菌拭子于陰道后穹隆處旋轉(zhuǎn)10～20 s，以看到清晰分泌物附著為準(zhǔn)送檢。

1.2.3 陰道微生態(tài)檢測 用陰道炎五聯(lián)檢試劑盒（Ⅱ代）（鄭州安圖生物工程股份有限公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)號(hào)YZB/豫0349-2013）檢測陰道分泌物。①pH值：分為pH≤4.5和pH>4.5，pH>4.5為陽性；②唾液酸苷酶：陽性提示厭氧菌感染；③過氧化氫：陽性提示乳酸桿菌缺失，菌群失調(diào)；④白細(xì)胞酯酶：陽性為白細(xì)胞>15個(gè)/Hp，提示陰道炎癥。微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陰性，提示陰道內(nèi)菌群正常，無炎癥；微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性，提示陰道內(nèi)存在菌群失調(diào)伴有陰道炎癥。

1.2.4 細(xì)菌性陰道病檢測 采用Amsel臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，需同時(shí)符合以下3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①胺臭味試驗(yàn)陽性：取陰道分泌物少許放在玻片上，加入10%氫氧化鉀溶液1～2滴，產(chǎn)生腥臭氣味，為陽性；②線索細(xì)胞陽性：采用試劑盒（免疫熒光法）（深圳市邁科龍生物技術(shù)有限公司）檢測陰道分泌物中加德納菌，檢測出10個(gè)及以上的加德納菌即為陽性；③pH>4.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HR-HPV陽性組和陰性組微生態(tài)指標(biāo)的評價(jià)

1768例研究對象中，HR-HPV陽性組和陰性組微生態(tài)指標(biāo)，pH值>4.5的陽性率在HR-HPV陽性組和陰性組中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；過氧化氫和白細(xì)胞酯酶的陽性率在HR-HPV陽性組和陰性組中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；唾液酸苷酶的陽性率在HR-HPV陽性組和陰性組中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 細(xì)菌性陰道病檢測結(jié)果和陰道微生態(tài)指標(biāo)的綜合評價(jià)

1768例研究對象中，細(xì)菌性陰道病114例（6.45%），其中HR-HPV陽性組中細(xì)菌性陰道病的構(gòu)成比為11.57%，HR-HPV陰性組中構(gòu)成比為4.27%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。陰道微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性有98例（5.54%），其中HR-HPV陽性組中陰道微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性的構(gòu)成比為8.54%，HR-HPV陰性組中的構(gòu)成比為4.27，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），98例微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)均陽性者同時(shí)細(xì)菌性陰道病陽性。

3 討論

宮頸癌是世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的是由感染引起的惡性疾病，也是國家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目“兩癌篩查”的重點(diǎn)內(nèi)容[7]。大量的研究證實(shí)，HR-HPV持續(xù)感染和高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)病變密切相關(guān)，且為發(fā)展成宮頸癌的重要因素[8-9]。有研究數(shù)據(jù)報(bào)道HR-HPV感染分布率，從正常宮頸→炎癥→宮頸上皮內(nèi)病變→宮頸癌，呈明顯增高趨勢[10-11]。女性陰道微生態(tài)由陰道正常解剖、陰道菌群、周期性內(nèi)分泌變化及陰道宮頸局部免疫等四部分構(gòu)成，其中陰道菌群最易受到各種內(nèi)外因素的影響。健康女性的陰道菌群由厭氧菌和需氧菌共同構(gòu)成，比例接近5∶1～10∶1，兩者之間保持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同形成生物膜屏障，對維持陰道微生態(tài)平衡和預(yù)防女性生殖道感染的發(fā)生起了重要作用[12]。陰道微環(huán)境是HPV侵入宮頸的第一道防線，生殖道感染性疾病及陰道微生物環(huán)境的改變，影響著HPV感染后的轉(zhuǎn)歸與機(jī)體免疫防御功能，在宮頸癌發(fā)生發(fā)展的過程中，起到重要的作用[13]。

3.1 細(xì)菌性陰道病與高危型人乳頭瘤病毒感染分析

細(xì)菌性陰道病的特點(diǎn)是陰道內(nèi)能產(chǎn)生過氧化氫的乳桿菌減少，導(dǎo)致了其他微生物大量繁殖，主要有厭氧細(xì)菌的過度繁殖，以及條件致病性細(xì)菌的生長，如消化鏈球菌、動(dòng)彎桿菌和人型支原體等，這些是在陰道內(nèi)存在炎癥的時(shí)候，最常見檢測到的病原體[14]。細(xì)菌性陰道病本質(zhì)是陰道菌群失調(diào)，與許多婦產(chǎn)科疾病或并發(fā)癥息息相關(guān)，如盆腔炎、不孕癥、胎膜早破、產(chǎn)褥期感染等，細(xì)菌性陰道病和女性感染HR-HPV及人類免疫缺陷病毒（HIV）的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系在國外流行病學(xué)研究中也得到肯定。Mongelos等[5]對181例性活躍的女性HR-HPV感染與細(xì)菌性陰道病相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在HR-HPV陽性的女性中，細(xì)菌性陰道病和HR-HPV感染有關(guān)；而且，細(xì)菌性陰道病和衣原體、陰道毛滴蟲和人型支原體感染相關(guān)。細(xì)菌性陰道病會(huì)破壞陰道內(nèi)正常的微生態(tài)，使感染生殖道傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，并且和疾病進(jìn)展甚至癌癥發(fā)生相關(guān)[14]。張岱等[15]對北京市1195例已婚婦女進(jìn)行下生殖道感染性指標(biāo)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HR-HPV陽性率為7%，47%的女性存在下生殖道感染，其中細(xì)菌性陰道病與HR-HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。從本文的研究中也可見，HR-HPV陽性組中細(xì)菌性陰道病的構(gòu)成比為11.57%，HR-HPV陰性組中細(xì)菌性陰道病的構(gòu)成比為4.27%，在HR-HPV感染同時(shí)細(xì)菌性陰道病的構(gòu)成比高于無HR-HPV感染者，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。這就說明HR-HPV感染和細(xì)菌性陰道病相關(guān)。

3.2 陰道微生態(tài)改變和細(xì)菌性陰道病與高危型人乳頭瘤病毒感染的關(guān)系

從本研究中同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在臨床上常用的微生態(tài)評價(jià)指標(biāo)中，唾液酸苷酶陽性代表的厭氧菌感染在HR-HPV陽性女性中顯著升高，這和國外研究報(bào)道相符合[13]。其他單項(xiàng)的微生態(tài)評價(jià)指標(biāo)如pH值>4.5、過氧化氫和白細(xì)胞酯酶陽性和HR-HPV感染差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。而在微生態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)全部異常和陽性的女性中，細(xì)菌性陰道病也同時(shí)陽性，HR-HPV感染的陽性率顯著增高。這就說明在細(xì)菌性陰道病的同時(shí)，陰道內(nèi)pH值增高、陰道內(nèi)乳酸桿菌缺失和陰道炎癥導(dǎo)致了女性對HR-HPV的易感。Guo等[16]的對細(xì)菌性陰道病和HPV感染和清除的相關(guān)性的研究中也指出，HR-HPV持續(xù)感染的女性比轉(zhuǎn)陰的女性更易患細(xì)菌性陰道病。細(xì)菌性陰道病持續(xù)陰性者的HR-HPV的清除率高于細(xì)菌性陰道病持續(xù)陽性者，細(xì)菌性陰道病與HR-HPV感染的結(jié)局有關(guān)，即細(xì)菌性陰道病與HR-HPV清除延遲有關(guān)。Chase等[4]研究也指出，陰道內(nèi)微生態(tài)菌群的構(gòu)成和HPV感染及HPV的清除有關(guān)，陰道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的改變也和HPV持續(xù)感染和宮頸病變進(jìn)展相關(guān)。

國內(nèi)外的多項(xiàng)研究證明了陰道微生態(tài)的組成和穩(wěn)定性決定了宿主先天性的免疫反應(yīng)能力和對感染的易感性，并在宮頸疾病的發(fā)展起到進(jìn)一步作用。細(xì)菌性陰道病和細(xì)菌性陰道病相關(guān)的細(xì)菌影響陰道內(nèi)的免疫參數(shù)，包括細(xì)胞因子/趨化因子、抗菌蛋白和免疫細(xì)胞群，IL-8和IL-2β的水平相對較高[17-18]。細(xì)菌性陰道病還被證明能影響陰道黏膜中的免疫細(xì)胞群。炎癥狀態(tài)導(dǎo)致組織損傷，可能增強(qiáng)HPV的致癌潛能[17]。相比之下，陰道內(nèi)乳桿菌為主要菌群定植和宮頸陰道環(huán)境中的無炎癥、無細(xì)菌性陰道病狀態(tài)有關(guān)，并且乳桿菌提供了許多可能與HPV相關(guān)的保護(hù)性物質(zhì)。目前治療HPV感染的藥物多為干擾素類，是否有益于HPV清除尚無定論[19-20]。學(xué)者黃文娟[21]在研究中發(fā)現(xiàn)，宮頸上皮內(nèi)病變患者宮頸錐切術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用干擾素和乳桿菌活菌膠囊對HR-HPV的清除率高于術(shù)后單用干擾素的HR-HPV的清除率。體外研究表明，乳桿菌可以對宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，用乳桿菌治療宮頸癌細(xì)胞，可以抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，這提示了宮頸細(xì)胞、微生物群和代謝物之間可能相互作用[22]，乳桿菌在宮頸陰道環(huán)境中定植有助于維持陰道微生態(tài)平衡和免疫水平的作用。

綜上所述，細(xì)菌性陰道病和陰道微生態(tài)的改變與HR-HPV感染密切相關(guān)，細(xì)菌性陰道病伴有陰道炎癥時(shí)，陰道內(nèi)更易感染HR-HPV。因此在臨床上需要重視對細(xì)菌性陰道病和陰道微環(huán)境改變后出現(xiàn)的炎癥性疾病的治療，在治療的基礎(chǔ)上，恢復(fù)陰道內(nèi)微環(huán)境平衡，增加陰道和宮頸的免疫能力，以降低HR-HPV感染率，進(jìn)一步預(yù)防宮頸病變和宮頸癌的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-03-02 本文編輯：任 念）