張蕾，薛永飛，張敬偉，任中海

南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 南陽4730000

胃癌是一種臨床最常見的消化道惡性腫瘤，其病死率約為50%以上，是病死率較高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[1]。惡性腫瘤可以提高機(jī)體的凝血活性或使抗凝活性降低，造成血液高凝。高凝狀態(tài)可以促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展，導(dǎo)致血栓的形成，而血栓形成是腫瘤患者死亡的重要因素[2]?；熓侵覆捎没瘜W(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞以達(dá)到治療目的的治療方法，是目前臨床上治療惡性腫瘤最有效的方法之一，但臨床證明，化療可對惡性腫瘤患者的凝血功能造成嚴(yán)重影響，導(dǎo)致血栓形成[3]。臨床上常見的評價凝血功能的指標(biāo)主要包括活化部分凝血活酶時間（activated partrial thrombplastin time，APTT）、血小板（platelet，PLT）計數(shù)、D-二聚體（D-dimer，D-D）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、血漿纖維蛋白原（plasma fibrinogen，F(xiàn)ⅠB）及凝血酶原時間（prothrombin time，PT）[4]。目前，關(guān)于凝血指標(biāo)與胃癌患者臨床特征及化療關(guān)系的研究較少。因此，本研究將探討化療前后凝血指標(biāo)與胃癌患者臨床特征的關(guān)系，旨在為胃癌患者的診斷及治療提供臨床參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2016年1月南陽市中心醫(yī)院收治的胃癌患者作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治患者，以往未接受放療、化療及手術(shù)治療；②經(jīng)病理診斷確診為胃癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①脾切除者；②合并其他腫瘤或有多臟器功能疾病者；③近兩個月服用過凝血或止血藥物者；④近兩個月內(nèi)出現(xiàn)活動性出血者；⑤惡性腫瘤已對造血功能產(chǎn)生影響，出現(xiàn)造血功能障礙者；⑥患有糖尿病或高血壓者。共納入62例胃癌患者，其中男性38例，女性24例；年齡36～75歲，平均（54.52±14.16）歲；高分化14例，中分化21例，低分化27例；發(fā)生轉(zhuǎn)移29例，未發(fā)生轉(zhuǎn)移33例；臨床分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期18例，Ⅲ期11例，Ⅳ期9例；腫瘤侵襲黏膜37例，腫瘤侵襲肌層25例。選取同期于南陽市中心醫(yī)院接受治療的經(jīng)胃鏡活檢病理確診的慢性胃炎、胃潰瘍患者62例作為對照組，其中男性29例，女性33例；年齡32～74歲，平均（53.36±13.73）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

分別于對照組初始治療前及研究組化療前后72 h采集靜脈血2 ml，并分別置于含枸櫞酸鈉及Na2EDTA的真空采血管內(nèi)。通過自動血凝分析儀，采用生物活性法檢測TT、APTT、PT，采用免疫比濁法檢測D-D水平，采用PT-der測定法檢測FⅠB水平[5]；采用血球分析儀檢測PLT水平。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的APTT、PLT、D-D、TT、FⅠB及PT凝血指標(biāo)，并比較不同臨床分化程度、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、臨床分期、腫瘤侵襲程度胃癌患者的APTT、PLT、D-D、TT、FⅠB及PT。凝血指標(biāo)正常值參考范圍：APTT，23～40 s；TT，11～17.8 s；PT，10～15 s；FⅠB，2.0～4.0g/L；PLT（，100～300）×109/L；D-D，0～550μg/L[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟-件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；多組間比較采用F檢驗，多組間兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)的比較

治療前，研究組患者的PLT、D-D、FⅠB均高于對照組，TT、PT均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前，兩組患者的APTT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者的PLT、FⅠB均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前后研究組患者的APTT、DD、TT、PT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)的比較（± s）

表1 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)的比較（± s）

注：a與對照組治療前比較，P＜0.05；b與本組治療前比較，P＜0.05；—表示未檢測

凝血指標(biāo)APTT（s）PLT（×109/L）研究組（n=62）對照組（n=62）23.67±2.34—209.28±70.32—D-D（μg/L）43.63±27.51—TT（s）18.62±1.25—FⅠB（g/L）2.53±0.73—PT（s）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后23.35±2.18 23.56±2.23 237.58±68.07a 210.25±70.21b 231.06±139.32a 181.24±119.25 16.34±1.39a 16.23±1.58 3.26±0.81a 2.51±0.71b 10.39±0.83a 10.46±0.72 10.76±0.72—

2.2 不同臨床分期胃癌患者凝血指標(biāo)的比較

不同臨床分期胃癌患者的PLT、D-D、FⅠB、PT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=9.834，P＜0.01；F=10.180，P＜0.01；F=12.411，P＜0.01；F=3.193，P=0.021）；但不同臨床分期胃癌患者的APTT、TT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其中臨床分期高的胃癌患者的PLT、D-D、FⅠB、PT均高于臨床分期低的胃癌患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表 2）

2.3 不同分化程度胃癌患者凝血指標(biāo)的比較

不同分化程度胃癌患者的PLT、TT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.431，P=0.025；F=2.534，P=0.030），但不同分化程度胃癌患者的APTT、D-D、FⅠB、PT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其中高分化胃癌患者的PLT低于中分化和低分化患者，中分化胃癌患者的PLT低于低分化患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高分化胃癌患者的TT高于中分化和低分化患者，中分化胃癌患者的TT高于低分化患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表 3）

2.4 不同腫瘤轉(zhuǎn)移情況胃癌患者凝血指標(biāo)的比較

腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移胃癌患者的D-D明顯高于腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.423，P＜0.01）；但腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移與未發(fā)生轉(zhuǎn)移胃癌患者的APTT、PLT、TT、FⅠB、PT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表2 不同臨床分期62例胃癌患者凝血指標(biāo)的比較（± s）

表2 不同臨床分期62例胃癌患者凝血指標(biāo)的比較（± s）

注：a與Ⅰ期胃癌患者比較，P＜0.05；b與Ⅱ期胃癌患者比較，P＜0.05；c與Ⅲ期胃癌患者比較，P＜0.05

凝血指標(biāo)APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）PT（s）Ⅰ期（n=24）Ⅱ期（n=18）Ⅲ期（n=11）25.23±3.81 209.35±47.24 184.06±42.63 15.63±1.35 2.76±0.72 10.31±1.05 24.71±3.35 24.48±3.22 228.13±60.02a 207.29±60.32a 16.42±1.54 243.18±57.14a b 217.13±68.43a b 16.73±1.27 3.21±0.81a 10.64±1.12a 3.89±0.74a b 10.92±1.26a bⅣ期（n=9）23.57±3.37 312.68±73.45a b c 243.36±70.14a b c 16.51±1.34 4.43±0.82a b c 11.19±1.28a b c

表3 不同分化程度62例胃癌患者凝血指標(biāo)的比較（± s）

表3 不同分化程度62例胃癌患者凝血指標(biāo)的比較（± s）

注：a與低分化胃癌患者比較，P＜0.05；b與中分化胃癌患者比較，P＜0.05

凝血指標(biāo)APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）PT（s）低分化（n=27） 中分化（n=21） 高分化（n=14）24.16±2.78 251.28±65.14 173.35±69.12 14.26±1.54 3.34±0.91 10.83±0.92 24.81±3.02 234.17±54.29a 170.83±71.34 16.19±1.36a 3.16±0.87 10.72±0.84 25.62±3.26 218.64±49.51a b 168.62±72.54 18.43±1.29a b 3.02±0.63 10.64±0.76

表4 不同腫瘤轉(zhuǎn)移情況胃癌患者的凝血指標(biāo)（± s， n=62）

表4 不同腫瘤轉(zhuǎn)移情況胃癌患者的凝血指標(biāo)（± s， n=62）

凝血指標(biāo)APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）發(fā)生轉(zhuǎn)移（n=29）未發(fā)生轉(zhuǎn)移（n=33）24.06±3.12 24.67±3.24 250.36±51.28 224.72±63.46 341.58±124.16 165.38±91.05 16.25±1.39 16.63±1.42 2.91±0.86 3.14±0.92 10.63±0.94 PT（s）10.70±0.91

2.5 不同侵襲程度胃癌患者凝血指標(biāo)的比較

腫瘤侵襲黏膜胃癌患者的FⅠB低于腫瘤侵襲肌層的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.324，P=0.024）；但腫瘤侵襲黏膜胃癌患者的APTT、PLT、D-D、TT、PT與腫瘤侵襲肌層的患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 不同侵襲程度胃癌患者的凝血指標(biāo)（± s， n=62）

表5 不同侵襲程度胃癌患者的凝血指標(biāo)（± s， n=62）

凝血指標(biāo)APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）腫瘤侵襲黏膜（n=37）腫瘤侵襲肌層（n=25）24.63±3.5424.16±3.12 219.63±50.14247.35±68.02 198.28±69.24205.27±71.25 17.14±1.6717.28±1.73 2.75±0.713.24±0.95 10.94±0.91 10.83±0.94 PT（s）

3 討論

機(jī)體凝血功能與惡性腫瘤的關(guān)系密切，已有研究證實，絕大多數(shù)腫瘤患者存在凝血功能異常[7]。正常情況下，凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)保持著動態(tài)平衡的關(guān)系，但惡性腫瘤可通過作用于血管壁，改變血液微環(huán)境，激活凝血系統(tǒng)，提高凝血活性，破壞凝血系統(tǒng)及抗凝系統(tǒng)的平衡，造成凝血功能異常，最終導(dǎo)致血液高凝[8]。血液高凝狀態(tài)下，血液黏度增加，血流正常灌注產(chǎn)生異常，從而引起機(jī)體缺血缺氧，導(dǎo)致局部凝血功能障礙，形成血栓[9]。臨床研究顯示，化療可引起血管內(nèi)皮及腫瘤細(xì)胞損傷，導(dǎo)致凝血因子釋放，促進(jìn)血栓形成，從而加重凝血功能異常[10]。APTT、D-D、TT、PT、PLT及FⅠB是評價凝血功能的常用指標(biāo)，對于血栓的診斷具有重要意義。有關(guān)肺癌的研究顯示，化療后APTT、DD、TT、PT等凝血指標(biāo)水平明顯降低，提示化療可進(jìn)一步加重患者的凝血功能障礙[11]。但臨床上關(guān)于化療前后胃癌凝血指標(biāo)變化的報道較少，因此，本研究對胃癌患者化療前后凝血指標(biāo)與臨床特征的關(guān)系進(jìn)行分析。

FⅠB是肝細(xì)胞合成的一類蛋白質(zhì)，是機(jī)體凝血及形成血栓的危險因子，是凝血酶和纖溶酶的底物。D-D是FⅠB的降解產(chǎn)物，與繼發(fā)性纖溶活性變化存在一定的關(guān)系，提示機(jī)體凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)被激活，纖溶活性亢進(jìn)，引起D-D水平增高，F(xiàn)ⅠB大量消耗，導(dǎo)致FⅠB補(bǔ)償性生成[12]。腫瘤細(xì)胞可使凝血酶原大量轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，促進(jìn)FⅠB水解，造成纖維蛋白增加，導(dǎo)致機(jī)體血液高凝，從而促進(jìn)血栓的形成。國外研究顯示，胃癌患者的FⅠB明顯高于健康者，且與腫瘤分期呈正相關(guān)，提示FⅠB與腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。另有研究顯示，F(xiàn)ⅠB含量較低是胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險因素，與惡性腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，治療前，胃癌患者FⅠB水平高于對照組（P＜0.05），與國外研究結(jié)果類似，提示胃癌患者血液呈高凝狀態(tài)，血栓形成的傾向較大。臨床分期較高的胃癌患者的PLT、D-D、FⅠB及PT均高于臨床分期較低的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示PLT、D-D、FⅠB及PT與腫瘤的惡化有關(guān)；腫瘤侵襲黏膜的胃癌患者的FⅠB低于腫瘤侵襲肌層的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明胃癌患者的FⅠB與腫瘤侵襲有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]，但其機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和未發(fā)生轉(zhuǎn)移胃癌患者的FⅠB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究樣本量較少有關(guān)。PLT是血常規(guī)檢查的項目之一，是惡性腫瘤的獨立危險因素。國外研究報道顯示，PLT在惡性腫瘤患者中水平較高，提示PLT與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移存在一定關(guān)聯(lián)[15]。本研究顯示，研究組患者的PLT高于對照組，分化程度較低的胃癌患者的PLT高于分化程度較高的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與國外研究結(jié)果類似[16]，分析其機(jī)制可能為：惡性腫瘤患者內(nèi)分泌失調(diào)，造成TNF、ⅠL-6、ⅠL-1、ⅠFN等因子合成增多，促進(jìn)PLT合成；分化程度較低的腫瘤中生長因子亢進(jìn)能力更強(qiáng)，促進(jìn)PLT合成。化療對患者的凝血功能有雙重影響，一方面通過殺死腫瘤細(xì)胞抑制凝血系統(tǒng)的過度激活，一方面會通過腫瘤細(xì)胞被殺死后釋放炎性因子，化學(xué)藥物損傷血管內(nèi)皮，激活凝血途徑，降低抗凝因子活性等多種途徑，加重凝血狀態(tài)，增加血栓形成的危險。本研究結(jié)果顯示，胃癌患者化療后PLT及FⅠB均低于化療前（P＜0.05）。PLT降低表明化療后出血傾向較大，F(xiàn)ⅠB降低是由于凝血系統(tǒng)被激活，F(xiàn)ⅠB水解成纖維蛋白，導(dǎo)致FⅠB降低。本研究顯示，化療前后D-D值未發(fā)生明顯變化，表明機(jī)體尚未發(fā)生纖溶亢進(jìn)?？赏普摓榛熀蠡颊呃w溶功能受到抑制，凝血狀態(tài)加重，造成血栓形成概率增大。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，化療對FⅠB的抑制影響是階段性的，隨著化療的進(jìn)行，PLT會逐漸升高，甚至高于化療前的水平[17]。說明骨髓抑制所引起的D-D減少，并不會加劇血栓產(chǎn)生的風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，化療后D-D雖較化療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），也驗證了這一觀點。

綜上所述，胃癌患者血液為高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為血栓形成和出血傾向，化療可使血液高凝加重，導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險增大，值得臨床給予關(guān)注。