陳傳鳳，吳海衛(wèi)，高強

淄博市第一醫(yī)院腫瘤一科，山東 淄博2552000

食管癌是一種高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，其局部復(fù)發(fā)率為23%～58%[1]，遠處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致食管癌患者治療失敗的主要原因。即便是依照2016年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦的治療方案，即對食管癌患者進行以氟尿嘧啶或紫杉類為基礎(chǔ)的同步放化療[2]，治療后患者的中位復(fù)發(fā)時間也僅為10.5個月左右[3]，并且常規(guī)放化療對食管癌患者的生存有較大影響，患者的3年術(shù)后復(fù)發(fā)率為43.69%～77.50%[4]。目前，臨床對食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療效果多不盡如人意[5]。因此，如何降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)率是目前食管癌治療中亟需解決的問題[6]?；诖?，本研究對100例食管癌術(shù)后患者的臨床特征及食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素進行分析，探討影響食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，旨在為臨床食管癌針對性治療方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2013年7月淄博市第一醫(yī)院收治的食管癌術(shù)后患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡及病理學(xué)檢查證實為食管癌；②原發(fā)性食管癌；③行根治性切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴多種惡性腫瘤；②缺乏隨訪資料。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入食管癌術(shù)后患者100例，其中男性62例，女性38例；平均年齡為（48.04±14.05）歲；依據(jù)國際抗癌 聯(lián) 盟（Union for Ⅰnternational Cancer Control，UⅠCC）TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進行臨床分期：Ⅰ期17例，Ⅱa期16例，Ⅱb期10例，Ⅲ期57例；腫瘤位置：胸中上段71例，胸下段29例。

1.2 術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷及隨訪

術(shù)后復(fù)發(fā)情況主要包括鎖骨上淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、瘤床淋巴結(jié)、吻合口淋巴結(jié)及上腹部血管旁淋巴結(jié)的局部轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移（肝、肺、胸膜等）。復(fù)發(fā)診斷主要依據(jù)患者的相關(guān)影像學(xué)及病理學(xué)檢查，如胸腹部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、胃鏡、鋇餐造影等檢查，并結(jié)合患者的病史、用藥情況及定期復(fù)查情況。所有患者在術(shù)后第1個月開始隨訪，隨訪方式包括電話隨訪及社區(qū)走訪。統(tǒng)計食管癌術(shù)后患者的1、3、5年復(fù)發(fā)情況；每隔3～6個月復(fù)查1次，包括常規(guī)體檢、胸部CT、B超，并對比術(shù)前資料。在影像學(xué)資料中，當(dāng)患者鎖骨上淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、瘤床淋巴結(jié)、吻合口淋巴結(jié)及上腹部血管旁淋巴結(jié)有腫大情況時，初步診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并對部分患者進行活檢穿刺，結(jié)合病理診斷結(jié)果確定復(fù)發(fā)情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0-軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計數(shù)資料以率（%）表示。先采用Log-rank檢驗法對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素進行單因素分析，再將單因素分析中有意義的變量納入到Logistic回歸模型中進行擬合，預(yù)估食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險概率，隨后將單因素分析中有意義的變量再納入到Cox比例風(fēng)險回歸模型中進行擬合，采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法分析影響食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

不同分化程度、術(shù)后治療方式、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況食管癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但不同性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑食管癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 100例食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

2.2 食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險概率分析

將單因素分析中有意義的變量（分化程度、術(shù)后治療方式、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）納入到Logistic回歸模型中進行多因素分析，結(jié)果顯示：上述影響因素納入Logistic回歸模型后（分析方法為“進入”），對食管癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)情況總體預(yù)測準(zhǔn)確率為86.0%，其中對14例食管癌術(shù)后患者產(chǎn)生了誤判，因此采用“前進（似然比）”法對模型進行優(yōu)化，結(jié)果顯示：模型優(yōu)化后，對食管癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)情況的總體預(yù)測準(zhǔn)確率為89.0%，較模型優(yōu)化前有所提升，提高了對未復(fù)發(fā)病例的預(yù)測準(zhǔn)確率。此時Logistic回歸模型顯示，TNM分期對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險概率的預(yù)估有影響，TNM分期中Ⅱa期、Ⅱb期是食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要影響因素，其中，TNM分期為Ⅱa期食管癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險是TNM分期為Ⅱb期食管癌患者的2倍。（表2、表3）

表2 100例食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的Logistic風(fēng)險預(yù)測結(jié)果

表3 100例食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的Logistic回歸模型參數(shù)分析結(jié)果

2.3 食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要危險因素分析

將單因素分析中有意義的變量（分化程度、術(shù)后治療方式、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）納入Cox比例風(fēng)險回歸模型，并定義為協(xié)變量，采用前進LR進行逐步回歸，其中將TNM分期、分化程度納入啞鈴變量，分別以Ⅰb分期、低分化為參考基線。結(jié)果顯示：分化程度、TNM分期為食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，其中高分化的食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險程度是中分化食管癌患者的3.11倍，是低分化食管癌患者的214.31倍；TNM分期為Ⅲc期食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險程度最高，是TNM分期為Ⅰb期食管癌患者的37.87倍，TNM分期為Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險程度比為1.00∶0.76∶1.78。（表4）

表4 100例食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果

3 討論

食管癌是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤。目前，外科根治性切除術(shù)仍然是食管癌的首選治療方法，但由于部分病灶的微轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)清掃的局限性常導(dǎo)致治療失敗[7]。食管癌的藥物治療以紫杉醇、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱等化療藥物為主[8]。基于此，本研究對食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要影響因素進行統(tǒng)計分析，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，與食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)的因素有分化程度、術(shù)后治療方式、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況4個因素，并且該4個因素對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況的總體預(yù)測準(zhǔn)確率為86.0%，其中對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測準(zhǔn)確率達100%，但對食管癌患者術(shù)后未復(fù)發(fā)的預(yù)測準(zhǔn)確率較差，甚至將14例食管癌術(shù)后未復(fù)發(fā)患者誤判為復(fù)發(fā)；因此，對回歸模型進行優(yōu)化擬合，采用逐步回歸法將影響程度較低的研究因素剔除，結(jié)果顯示Logistic回歸模型對所有食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況的預(yù)測準(zhǔn)確率提高到89.0%，適當(dāng)降低了對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測準(zhǔn)確率，提高了對食管癌患者術(shù)后未復(fù)發(fā)的預(yù)測準(zhǔn)確率，即食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測準(zhǔn)確率降低為91.9%，食管癌患者術(shù)后未復(fù)發(fā)的預(yù)測準(zhǔn)確率提高到71.4%。從優(yōu)化后的Logistic回歸模型可以看出，影響食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素為TNM分期中的Ⅱa、Ⅱb期，即Ⅱa、Ⅱb期是影響食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素，對該分期食管癌患者術(shù)后疾病的控制程度決定了后期復(fù)發(fā)的概率。值得注意的是，TNM分期作為獨立因素預(yù)估食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)情況時，P=0.16，而TNM分期中Ⅱa、Ⅱb期則表現(xiàn)出顯著性，出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因與TNM分期中納入的病例數(shù)量不足有關(guān)；但方程顯著性分析中仍然將TNM分期納入主要風(fēng)險因素，即雖然該因素在Logistic回歸模型中無顯著性，但對方程的預(yù)測準(zhǔn)確率有重要作用。

Cox風(fēng)險回歸模型主要分析食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，結(jié)果顯示，分化程度和TNM分期為食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，其中，中高分化、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅲc期對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響程度最為顯著。高分化食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險程度是中分化食管癌患者術(shù)后的3.11倍，是低分化食管癌患者術(shù)后的214.31倍；TNM分期中，Ⅲc期食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險程度最高，為Ⅰb期的37.87倍，Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險程度比為1.00∶0.76∶1.78。

食管癌為一種侵襲性極強的惡性腫瘤，臨床對其重視程度逐漸增強，盡管手術(shù)治療對可見腫瘤及淋巴結(jié)進行了最大限度的切除，但對于病灶的微轉(zhuǎn)移卻無能為力[9-10]。因此，隨著殘余腫瘤的浸潤和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，腫瘤的TNM分期逐漸發(fā)生變化，而TNM分期的變化則是影響食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要危險因素，尤其是TNM分期中的Ⅱa、Ⅱb期，其病程的演變是食管癌復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)折點[11-12]。本研究仍存在一定的局限性，例如樣本量不足，對于各分類變量的分析，樣本量有限，無法全面反映TNM分期對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響，而TNM分期的局限性使得以后的研究不僅從臨床特征證實患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險，更應(yīng)該從分子生物學(xué)角度闡明導(dǎo)致治療失敗的關(guān)鍵因素[13]。

綜上所述，TNM分期和分化程度均為食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，利用TNM分期可以預(yù)估食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險概率，但對于食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的確切發(fā)病機制尚需進一步研究。