鄭迪，孫強

上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院/復旦大學附屬華山醫(yī)院靜安分院1藥劑科，2普外科，上海2000400

肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩種[1]。在中國，肝癌高發(fā)于東南沿海地區(qū)，嚴重威脅人們的生命健康。肝經(jīng)導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是原發(fā)性肝癌的重要治療方法[2]。TACE是肝癌介入治療的一種，不但可以直接殺死腫瘤細胞，還可以阻斷腫瘤血供。雖然TACE可以短期控制疾病進展，但是容易導致腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移，因此術(shù)中化療方案的選擇十分重要。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是常用的肝癌一線治療藥物。研究顯示，TACE聯(lián)合5-FU可以更好地殺滅肝癌細胞，提高患者的免疫功能[3]。為了進一步探討TACE聯(lián)合5-FU的治療機制，本研究分析了5-FU聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年12月至2016年12月于上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院診治的原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。納入標準：①穿刺后經(jīng)病理組織學檢查確診；②Child-Pugh肝功能分級[4]為A級或B級；③生存期＞3個月；④TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期；⑤接受TACE治療；⑥臨床資料完整。排除標準：①有嚴重的心、肺、腎等功能不全；②有靶向藥物、手術(shù)切除等治療史。根據(jù)納入排除標準，共納入60例原發(fā)性肝癌患者。根據(jù)治療方案不同分為觀察組（5-FU聯(lián)合TACE治療）29例和對照組（TACE治療）31例。觀察組29例患者中，男16例，女13例；平均年齡為（43.20±4.20）歲；平均腫瘤直徑為（5.03±1.02）cm；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期14例；Child-Pugh分級：A級16例，B級13例。對照組31例患者中，男18例，女13例；平均年齡為（42.03±3.81）歲；平均腫瘤直徑為（4.98±0.94）cm；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期10例；Child-Pugh分級：A級17例，B級14例。兩組患者的性別、平均年齡、平均腫瘤直徑、TNM分期、Child-Pugh分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療與隨訪

對照組患者接受TACE治療，在西門子第3代Artis Zee Ceiling數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）診療設備透視下進行TACE操作。DSA檢查：患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，使用2%的利多卡因局部浸潤麻醉；采用改良Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺，置入5 F血管鞘，推至主動脈弓，下拉至腹腔干；發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶有多支血管供血時，選擇腸系膜上動脈和膈動脈等進行DSA檢查。TACE：經(jīng)微導管推注碘油+吡柔比星20 mg/m2，栓塞腫瘤供血動脈。

觀察組患者接受5-FU聯(lián)合TACE治療，DSA檢查步驟與對照組相同。TACE：經(jīng)微導管緩慢灌注5-FU 750 mg/m2，灌注時間約為15 min，之后緩慢推注碘油+吡柔比星20 mg/m2，盡量栓塞腫瘤所有供血動脈。

所有患者均在初次治療的1個月后進行第2、3次治療。定期復查增強計算機體層攝影（computerized tomography，CT）或者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRⅠ），若存在復發(fā)或者腫瘤殘存的狀況，再次進行治療。所有患者均于治療后30～45天行CT掃描檢查并隨訪。

1.3 評價指標

評估兩組患者治療3次后的療效，比較兩組患者治療后1個月甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平及不良反應的發(fā)生情況，分析兩組患者的預后。

根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECⅠST）[5]評估療效。完全緩解（complete response，CR）：病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：病灶最長徑總和縮小≥30%；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶最長徑總和縮?。?0%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶最長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19-.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，生存分析采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較

兩組患者的近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.163，P＞0.05）。（表1）

2.2 AFP、VEGF水平比較

治療前，兩組患者的AFP、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的AFP、VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者AFP、VEGF水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后的AFP、VEGF水平比較（ng/ml，± s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別對照組（n=31）觀察組（n=29）t值P值AFP治療前治療后VEGF治療前治療后620.0±133.2 619.1±120.0 122.1±52.0*52.0±27.9*398.3±110.4 401.0±101.0 321.2±89.2*204.1±91.3*0.027 0.978 6.442 0.000 0.099 0.922 5.024 0.000

2.3 不良反應發(fā)生情況比較

觀察組患者胃腸道反應的發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組患者肝功能不全、白細胞減少和血小板減少的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較[ n（%）]

2.4 預后比較

觀察組患者的中位無進展生存時間為11個月（95%CⅠ：10.37～11.63），長于對照組的8個月（95%CⅠ：7.24～8.76），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.178，P＜0.05）；觀察組患者與對照組患者的中位總生存時間分別為17個月（95%CⅠ：16.37～17.63）和16個月（95%CⅠ：15.36～16.64），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.983，P＞0.05）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組29例與對照組31例原發(fā)性肝癌患者的無進展生存曲線

圖2 觀察組29例與對照組31例原發(fā)性肝癌患者的總生存曲線

3 討論

中國是肝癌發(fā)病率和病死率較高的國家，特別是原發(fā)性肝癌，由于其起病隱匿，早期無癥狀或癥狀不明顯，疾病進展迅速，確診時大多數(shù)患者已經(jīng)達到局部晚期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，治療困難，預后很差。原發(fā)性肝癌的病因和發(fā)病機制尚未確定，隨著外科技術(shù)的不斷進步，原發(fā)性肝癌的總療效有所提高[5]，但是即使肝癌患者接受根治性切除術(shù)治療，仍有60%～70%的患者5年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復發(fā)[6]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。臨床大部分的肝癌初診患者和大部分術(shù)后復發(fā)患者需要接受以TACE為主的綜合治療。TACE是原發(fā)性肝癌患者的重要治療方法。TACE通過栓塞腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤的血供，導致腫瘤缺血、缺氧，達到抑制腫瘤生長及促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的[7-8]。TACE不但可以直接殺死腫瘤細胞，還可以阻斷腫瘤血供；同時TACE具有操作簡便、安全微創(chuàng)的特點。

既往使用TACE治療，將碘油乳劑作為腫瘤血管末梢栓塞劑，注入后滯留在腫瘤局部時間較長，可以有效地減少腫瘤血供，使腫瘤血管變細，直至消失。碘油沉積越多，腫瘤壞死的程度越高。TACE治療的缺點是難以將腫瘤血供完全栓塞，而且無碘油沉積區(qū)或少碘油沉積區(qū)的治療效果較差，容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移[9-10]。此外，術(shù)后出現(xiàn)的血管新生會極大地影響TACE的遠期療效，導致術(shù)后腫瘤復發(fā)。因此，如何彌補TACE的治療缺陷是目前臨床關注的熱點。研究顯示，將5-FU應用于治療原發(fā)性肝癌，可以有效地抑制患者的腫瘤細胞增殖，促進術(shù)后康復[11]，5-FU是肝癌化療最有效的藥物之一。5-FU屬細胞周期特異性抗代謝化療藥物，在體內(nèi)可以影響DNA合成[12]。以往通過肝動脈或門靜脈持續(xù)灌注5-FU治療，療效明確。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，TACE可以明顯增加局部藥物的濃度，與分子靶向藥物聯(lián)用，可以增強療效，最大限度地殺滅腫瘤細胞，減少不良反應的發(fā)生率。因此，本研究探討了5-FU聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者的效果，為臨床提高肝癌化療效果和選擇更有效的化療途徑提供參考。

AFP是一種糖蛋白，主要由胎兒肝細胞和卵黃囊合成[13]。AFP具有很多重要的生理功能，在多種腫瘤類型中均表現(xiàn)出較高的濃度，目前臨床上主要作為原發(fā)性肝癌的血清標志物。VEGF在肝癌組織中呈高表達，VEGF與腫瘤的生長密切相關。VEGF可以促進新生血管的形成，從而促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移[14]。王海存等[15]的研究顯示，VEGF聯(lián)合AFP檢測有助于提高原發(fā)性肝癌的檢出率。本研究顯示，觀察組患者治療后的AFP、VEGF水平均明顯低于對照組（P＜0.01），說明原發(fā)性肝癌患者接受5-FU聯(lián)合TACE治療，可以降低AFP、VEGF水平。本研究顯示，兩組患者的近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在化療后不良反應方面，觀察組患者胃腸道反應的發(fā)生率明顯高于對照組（P＜0.01）；觀察組患者的中位無進展生存時間長于對照組（P＜0.05），說明5-FU聯(lián)合TACE可以延長原發(fā)性肝癌患者的中位無進展生存時間，這可能與TACE的灌注過程增加了局部藥物濃度，進而提高了殺滅腫瘤細胞的能力有關。

綜上所述，原發(fā)性肝癌患者接受5-FU聯(lián)合TACE治療，效果較好，值得臨床推廣應用。