周 娜趙鴻劍梁 毅

（1.中國藥科大學(xué)，江蘇南京211198；2.蘇州市工業(yè)園區(qū)食品藥品安全稽查大隊，江蘇蘇州215000）

0 引言

我國是一個以生產(chǎn)仿制藥為主的國家，國內(nèi)生產(chǎn)的藥品中97%是仿制藥。與原研藥相比，仿制藥具有較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

但不可否認(rèn)，我國仿制藥與世界先進(jìn)的仿制藥還存在以下四個方面的差距：一是原料的差距，二是新技術(shù)的差距，三是輔助材料的差距，四是創(chuàng)新劑型的差距。開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，全面提高仿制藥質(zhì)量是《國家藥品安全“十二五規(guī)劃”》的重要任務(wù)，是持續(xù)提高藥品質(zhì)量的重要手段。

1 我國仿制藥質(zhì)量一致性評價概況

1.1 政策依托及實施現(xiàn)狀

仿制藥（Generic drug）是指以原研藥（Reference listed drug）為參考對比，在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)證上相同的一種仿制品。仿制藥一致性評價旨在通過質(zhì)量一致性評價淘汰內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效都不達(dá)標(biāo)的品種，促進(jìn)我國仿制藥水平的提高，達(dá)到或接近先進(jìn)國家水平。

按照《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》要求，國內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始了仿制藥質(zhì)量一致性評價工作。為推進(jìn)這一工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2013年2月發(fā)布了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知》，擬定分批對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準(zhǔn)的基本藥物和臨床常用仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價。

2013年12月，中國藥品檢定所發(fā)布關(guān)于征求《口服固體制劑參比制劑確立原則（草案）》意見的通知。

同年，藥檢所發(fā)布征求《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則（草案）》意見的通知。其后，又頒布了美托洛爾、鹽酸氨溴索等5個品種的溶出曲線一致性評價方法。2015年8月18日，隨著國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度意見》的發(fā)布，仿制藥一致性評價又重新得到重視，與化學(xué)藥品注冊分類改革并驅(qū)。

1.2 實施流程

圖1為企業(yè)開展仿制藥質(zhì)量一致性評價的整體流程。我國制藥企業(yè)在開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的過程中面臨著以下幾方面的挑戰(zhàn)：

1.2.1 參比制劑

參比制劑首選國內(nèi)上市的原研藥品，參比制劑由企業(yè)自行購買，在境外購買用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究用的參比制劑，需要辦理一次性進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文件。

1.2.2 藥學(xué)一致性評價

仿制藥質(zhì)量一致性評價的指標(biāo)及原研藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性難以確定，仿制藥藥學(xué)質(zhì)量是否需要與原研藥完全一致也有待確認(rèn)。

1.2.3 生物等效性實驗（bioequivalency，BE）

生物等效性實驗缺乏相關(guān)的法律法規(guī)依據(jù)，如何進(jìn)行完整的生物等效性實驗也有待研究。

2 我國仿制藥質(zhì)量控制及其質(zhì)量一致性評價所存問題

2.1 技術(shù)層面

2.1.1 原料、輔料、處方環(huán)節(jié)

原輔料控制、處方、工藝、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)是我國制藥業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)。生產(chǎn)過程中物料的選擇對最終產(chǎn)品的質(zhì)量有著重大影響。

圖1 企業(yè)開展仿制藥質(zhì)量一致性評價的整體流程

仿制藥和原研藥在原料、輔料、處方、工藝等方面均不同，不同廠家生產(chǎn)的物料在質(zhì)量上也會存在差異。在生產(chǎn)過程中，涉及的物料通常有很多種，不同的物料有不同的質(zhì)量差異，最終集合在最終產(chǎn)品中，將對產(chǎn)品質(zhì)量造成重大影響。

仿制藥在處方的選擇上也會與原研藥存在差異，主藥與輔藥之間相容性差，則藥品在貯存過程中會產(chǎn)生原研藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未予以規(guī)定的雜質(zhì)。

2.1.2 工藝環(huán)節(jié)

仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分，在劑量、劑型、給藥途徑、安全性和有效性、質(zhì)量、治療作用以及適應(yīng)證上沒有明顯差異的仿制品。生產(chǎn)工藝是影響藥品的物質(zhì)基礎(chǔ)，產(chǎn)品處方相同而工藝不同，所得的物質(zhì)基礎(chǔ)就不同，其安全性、有效性就可能不同。

一般原研藥由于保密的原因，其工藝具體參數(shù)、條件并未具體公開。制藥工藝是根據(jù)原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反向倒推而得到，且只能保證主要成分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一致的。不可否認(rèn)，不同的工藝所得的產(chǎn)物肯定不同，我們無法保證仿制藥和原研藥是完全相同的。

2.1.3 生產(chǎn)過程的嚴(yán)謹(jǐn)性

單純依靠抽檢是無法保證藥品全部合格的。在建立仿制藥與原研藥一致性指標(biāo)時，應(yīng)將藥品生產(chǎn)的過程控制納入仿制藥一致性評價體系中。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的《橙皮書》上明確規(guī)定，仿制藥的生產(chǎn)嚴(yán)格按照動態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices，cGMP）的要求，即仿制藥在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行生產(chǎn)，按照規(guī)定的中間控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，在藥品生產(chǎn)全過程中保證藥品的質(zhì)量。

2.2 企業(yè)層面

在仿制藥一致性評價工作中，制藥企業(yè)居于主導(dǎo)地位，理論上，仿制藥療效如果接近或者等同于原研藥，將會獲得更高的市場認(rèn)同。藥品的一致性評價相當(dāng)于重新研發(fā)，需要耗費大量資源。企業(yè)需要從輔料的選擇、工藝的穩(wěn)定性等多方面保證產(chǎn)品的質(zhì)量。除此之外，仿制藥質(zhì)量一致性評價，從選擇參比制劑、開展生物等效性實驗、一致性評價結(jié)果，到現(xiàn)有政策環(huán)境支持和技術(shù)要求，都需要面對挑戰(zhàn)，太多政策的掣肘及不確定因素讓企業(yè)心有余而力不足。

2.3 方法層面

2.3.1 評價方法處于摸索階段

仿制藥質(zhì)量一致性評價是一項復(fù)雜的工作，其涉及處方、工藝、原輔料、儲運和包裝等藥品生產(chǎn)的整個過程。仿制藥與原研藥質(zhì)量一致，不僅體現(xiàn)在體外檢驗指標(biāo)（包括有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、含量、溶出度或釋放度等）一致，還體現(xiàn)在體內(nèi)安全性和有效性方面的一致性。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性主要通過處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)來確認(rèn)，臨床療效的一致性主要通過一些體內(nèi)外的實驗來評估。

溶出曲線和生物等效性實驗（BE）均是一致性評價的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)有實驗證明，多個生物等效的藥物，其體外溶出曲線是有較大區(qū)別的，即使是原研藥物，也會出現(xiàn)不同批次間溶出曲線不一致的現(xiàn)象。特別是對一些緩控釋或其他釋放機(jī)制的制劑而言，還需要考慮其他因素。

溶出度是考察普通口服制劑和緩控釋口服制劑在胃腸道中釋放速度和程度的參數(shù)。但在實際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥者和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動等與健康者有很大的不同。

我國仿制藥質(zhì)量一致性評價的主要對象為2007年《藥品注冊管理辦法》出臺之前已上市的藥品，涉及面廣。因此，采用臨床驗證的方法進(jìn)行一致性評價存在很大困難。一般情況下，采用能靈敏反映體內(nèi)療效的體外實驗是優(yōu)先考慮的評價方法。針對不同劑型，評價方法的選擇也存在不同。對于口服固體制劑，我國借鑒了日本的做法，采用溶出度實驗作為質(zhì)量一致性評價的手段。對于注射劑，由于不存在藥物吸收問題，主要關(guān)注安全性指標(biāo)，對主藥通過完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評價；對于其他劑型，將結(jié)合劑型特點，設(shè)定合理的評價方法和標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.2 參比制劑的選擇

參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。

在美國，參比制劑的確立是以法律的形式寫進(jìn)《橙皮書》。在歐盟，參比制劑為成員國內(nèi)已經(jīng)上市8年以上的具體品種，參比制劑的選擇也以法律的形式規(guī)定。

從我國國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序公告》可以知道，目前我國參比制劑目錄尚未建立完全，參比制劑的獲得途徑為“自主申請—專家評估—行政批準(zhǔn)”。無明確法律規(guī)定參比制劑的獲得途徑，從一致性評價開始到結(jié)束，參比制劑需要不停地申請備案，對企業(yè)和監(jiān)管部門造成極大的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重阻礙仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的進(jìn)展。

2.3.3 受試者的局限性

生物等效性實驗是評價仿制藥質(zhì)量一致性的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。除麻醉藥、I類精神病藥、高毒性藥物、婦兒用藥等特殊藥物以外，一般藥物的生物等效性實驗都選擇18～40歲的健康男性受試者。即使通過實驗得出兩種藥物生物等效，也只能說明兩者在健康男性體內(nèi)的吸收速度和吸收程度沒有顯著的差異，并不能保證兩者在所有人群中都有相同的療效。

3 完善我國仿制藥質(zhì)量一致性評價體系

3.1 加強(qiáng)制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)全過程管理

我國制藥行業(yè)的研究基礎(chǔ)薄弱，部分企業(yè)不重視GMP的執(zhí)行，對原輔材料來源的審計、原料晶型的控制、處方及工藝參數(shù)的篩選、生產(chǎn)過程及最終產(chǎn)品的控制不夠嚴(yán)格。隨意變更處方，改變工藝流程，偷工減料，這些都直接影響了藥品質(zhì)量和產(chǎn)品穩(wěn)定性。

3.2 政府部門為制藥企業(yè)營造良好的政策環(huán)境

目前，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局向社會公布了已通過一致性評價的藥品品種，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注。除此之外，在醫(yī)保方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。

參比制劑的獲得是制約企業(yè)進(jìn)行仿制藥一致性評價的一個關(guān)鍵因素。一般情況下，原研藥一般是國外的產(chǎn)品，如果該原研藥未在國內(nèi)上市，參比制劑需要到國外購買，涉及一次性進(jìn)口藥品的審批，需要提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測報告，且現(xiàn)行一次性進(jìn)口批件有效期短，并不能滿足需要進(jìn)口多批次參比制劑進(jìn)行一致性評價的需求。因此，原研藥的審批流程，應(yīng)適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，以滿足企業(yè)開展仿制藥質(zhì)量一致性評價的需要。

3.3 積極發(fā)揮企業(yè)在一致性評價工作中的主體作用

仿制藥一致性評價涉及到企業(yè)已有的批準(zhǔn)文號，還涉及到技術(shù)更新、知識儲備等企業(yè)方方面面的改革。企業(yè)需發(fā)揮自身的能力，并聯(lián)合其他企業(yè)，參與到一致性評價當(dāng)中。政府應(yīng)制定相關(guān)法規(guī)明確要求已上市的原研企業(yè)積極配合我國仿制藥一致性評價工作，在參比制劑的制定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究、溶出曲線的制定等方面相互配合。

4 結(jié)語

政府和企業(yè)應(yīng)明確各自在仿制藥質(zhì)量一致性評價中的作用。企業(yè)是仿制藥質(zhì)量一致性評價工作中的主體，是仿制藥一致性評價工作的具體實施者。政府部門作為指導(dǎo)者、服務(wù)者和協(xié)調(diào)者，在不違反重大方針政策的前提下，應(yīng)盡己所能，為企業(yè)開展仿制藥一致性評價提供綠色通道，協(xié)調(diào)各方面工作。