李愛芹 馬翠紅 孟 君 陳艷紅

(承德市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

帕金森病是一種主要發(fā)生在中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其典型的臨床表現(xiàn)主要為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀〔1〕。不同的患者在起病年齡、病程、臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展、藥物治療等方面具有顯著差異，即臨床異質(zhì)性〔2〕，提示帕金森病存在不同的臨床亞型〔3〕。最初對(duì)帕金森病亞型的研究主要根據(jù)臨床運(yùn)動(dòng)癥狀分為震顫型(TD)、僵直-少動(dòng)型、姿勢(shì)步態(tài)異常(PIGD)型〔4〕。根據(jù)起病年齡分為青少年起病型、年輕起病型、起病較晚型〔5〕。上述研究主觀性強(qiáng)，未包含病程、非運(yùn)動(dòng)癥狀、疾病進(jìn)展等重要因素，不能全面反映疾病的特征，因此自1999年開始，聚類分析方法被應(yīng)用到帕金森病亞型的研究中。Graham等〔6〕研究將帕金森病分為3個(gè)亞型：運(yùn)動(dòng)癥狀型、運(yùn)動(dòng)癥狀合并認(rèn)知障礙型、快速進(jìn)展型(RPD)。Lewis等〔7，8〕研究分為4個(gè)亞型：年輕起病型、TD、非震顫合并認(rèn)知障礙及輕度抑郁型、疾病快速進(jìn)展型。Stephanie等〔9〕研究分4個(gè)亞型：臨床癥狀都表現(xiàn)較輕型、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥型、以非運(yùn)動(dòng)癥狀為主型伴運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥輕型、所用臨床表現(xiàn)嚴(yán)重型；盡管入組人群不同，納入變量不同，Reijnders等〔10〕與Liu等〔11〕得到了與Lewis等〔7，8〕相似的結(jié)果。

目前所有研究納入帕金森病患者均服用抗帕金森病藥物，而藥物能夠顯著干擾疾病的臨床表現(xiàn)，如左旋多巴可改善運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀〔12〕，多巴胺受體激動(dòng)劑減輕抑郁等〔13〕，單胺氧化酶B型抑制劑延緩疾病進(jìn)展等〔14〕，因此應(yīng)用聚類分析方法研究早期無(wú)藥物干預(yù)的帕金森病，能更客觀真實(shí)反映帕金森病的臨床亞型〔15〕。本研究通過K-Means聚類分析方法對(duì)早期(H-Y 1～3期)無(wú)藥物干預(yù)的帕金森病進(jìn)行研究，從而得到更為合理的早期帕金森病的臨床亞型。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2010年1月至2016年6月承德市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的150例早期帕金森病患者，男90例，女60例，平均年齡(60.59±10.55)歲，起病年齡(58.82±10.58)歲，病程(1.77±1.45)年，H-Y分期1.5(1.0～2.0)，震顫得分(0.45±0.35)分，強(qiáng)直(0.66±0.55)分，運(yùn)動(dòng)遲緩(0.74±0.47)分，PIGD(0.48±0.40)分，幻覺(0.20±0.41)分，淡漠(0.36±0.61)分，抑郁(11.88±9.83)分，認(rèn)知(5.32±3.55)分。均符合1997年英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷時(shí)年齡>35歲，病程≤5年，H-Y分期1～3期，未使用任何抗帕金森病藥物，并排除家族性帕金森病和其他原因(如腦血管病、毒物、一氧化碳中毒、腦炎、藥物等)引起的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征，排除精神疾病或精神藥物使用史，排除嚴(yán)重的系統(tǒng)性慢性疾病影響臨床評(píng)估者。所有受試者的臨床診斷由兩名神經(jīng)內(nèi)科高年資主治醫(yī)師確定，臨床信息由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)估。所有受試者簽署知情同意書。患者分為非震顫型(NTD)、RPD及TD，3組特征見表1。

1.2運(yùn)動(dòng)癥狀 采用UPDRS Ⅲ(UPDRS)〔14〕評(píng)估受試者的運(yùn)動(dòng)體征，其中以UPDRS第三部分第20項(xiàng)(靜止性震顫)和第21項(xiàng)(手的運(yùn)動(dòng)性或姿勢(shì)性震顫)作為震顫評(píng)分，第22項(xiàng)(頸部和肢體強(qiáng)直)作為肌僵直評(píng)分，第23(手指運(yùn)動(dòng))、24(手的運(yùn)動(dòng))、25(手的快速交替運(yùn)動(dòng))、26(腿的靈活性)及31項(xiàng)(身體的動(dòng)作緩慢和動(dòng)作減少)為運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分，第27(從有扶手的椅子上起立)、28(姿勢(shì))、29(步態(tài))及30項(xiàng)(姿勢(shì)穩(wěn)定性)為PIGD評(píng)分〔15〕。震顫得分等于第16、20、21項(xiàng)總分和除以8(包含在其中的數(shù)目)，僵直得分等于第22項(xiàng)除以5，運(yùn)動(dòng)遲緩得分等于第23、24、25、26、31項(xiàng)總分除以9，PIGD得分等于第27、28、29、30項(xiàng)得分除以4，非震顫得分等于第5、7、12～15、18、19、21～31項(xiàng)總分和除以26。運(yùn)動(dòng)亞型由震顫得分除以非震顫得分計(jì)算。

1.3疾病進(jìn)展 疾病總進(jìn)展等于UPDRSⅠ～Ⅲ總分/病程；運(yùn)動(dòng)進(jìn)展等于UPDRSⅢ總分/病程；日常生活能力(ADL)進(jìn)展等于UPDRSⅡ總分/病程。

1.4非運(yùn)動(dòng)癥狀 淡漠得分來(lái)源于UPDRSⅠ第4項(xiàng)，幻覺來(lái)源于UPDRSⅠ第2項(xiàng)得分，得分≥2分提示存在幻覺。通過抑郁自評(píng)量表(CES-D)評(píng)價(jià)抑郁，<10分無(wú)抑郁癥狀；≥10提示存在抑郁癥狀。通過ADAS-cog得分評(píng)價(jià)認(rèn)知。

1.5納入聚類分析中變量 納入聚類分析中的變量包括運(yùn)動(dòng)變量(震顫：UPDRS第20、21項(xiàng)的均分，強(qiáng)直：UPDRS第22項(xiàng)的均分，運(yùn)動(dòng)遲緩：UPDRS第23、24、25、26、31的均分，PIGD：UPDRS第27、28、29、30的均分)，非運(yùn)動(dòng)變量(淡漠：UPDRS第4項(xiàng)得分，幻覺：UPDRS第2項(xiàng)得分，抑郁：CES-D得分，認(rèn)知：ADAS-cog得分)，疾病進(jìn)展(疾病總進(jìn)展：UPDRSⅠ～Ⅲ總分/病程，運(yùn)動(dòng)進(jìn)展：UPDRSⅢ總分/病程，ADL進(jìn)展：UPDRSⅡ總分/病程)。

1.6運(yùn)動(dòng)亞型 根據(jù)既往研究〔16〕，以震顫得分/非震顫得分比值劃分運(yùn)動(dòng)亞型，比值≥1.5定義為TD，≤1.0定義為PIGD，1.0～1.5定義為中間型。

1.7統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)聚類變量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校正(Zscores)，經(jīng)驗(yàn)性選用3、4、5類，用K-means方法進(jìn)行聚類，對(duì)聚類結(jié)果應(yīng)用pseudo F-statistic〔17〕方法計(jì)算最佳聚類數(shù)。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Sminmov進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，非正態(tài)分布的采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1聚類數(shù)為5的特征 第1組(n=29)：起病年齡最小〔(57.90±10.79)歲〕，但有淡漠表現(xiàn)〔(1.24±0.65)分〕，疾病總進(jìn)展、運(yùn)動(dòng)進(jìn)展、ADL進(jìn)展分別為(23.07±12.04)、(13.84±7.49)、(6.60±3.83)分/年，疾病進(jìn)展較慢；第2組(n=9)：疾病進(jìn)展最快，疾病總進(jìn)展、運(yùn)動(dòng)進(jìn)展、ADL進(jìn)展分別為(72.00±19.54)、(48.66±12.30)、(19.32±6.62)分/年，該組病程最短，病程0.4(0.3～0.5年)；第3組(n=8)：起病年齡最大〔(65.13±12.39)歲〕，PIGD得分最高〔(0.99±0.59)分〕，震顫/非震顫比值最低(0.70±0.47)，認(rèn)知障礙最重，疾病進(jìn)展較快；第4組(n=84)：震顫/非震顫比值最高(2.15±2.65)，所有臨床運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀得分最低，疾病進(jìn)展最慢，疾病總進(jìn)展、運(yùn)動(dòng)進(jìn)展、ADL進(jìn)展分別為(13.32±9.01)、(8.84±6.55)、(3.98±3.04)分/年；第5組(n=20)：強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩得分最高，分別為(1.48±0.68)、(1.42±0.46)分/年，疾病進(jìn)展較快。

表1 3分類聚類特征

2.2聚類數(shù)為4的特征 第1組(n=32)：僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩得分最高，為(1.16±0.71)、(1.24±0.51)分，震顫/非震顫比值0.92；第2組(n=103)：震顫/非震顫比值最高(1.98±2.51)，所有臨床運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀得分最低，疾病進(jìn)展最慢，疾病總進(jìn)展、運(yùn)動(dòng)進(jìn)展、ADL進(jìn)展分別為(13.98±8.98)、(9.13±6.40)、(4.06±2.97)分/年；第3組(n=8)：疾病進(jìn)展最快，疾病總進(jìn)展、運(yùn)動(dòng)進(jìn)展、ADL進(jìn)展分別為(73.27±19.00)、(49.69±14.82)、(19.42±2.75)分/年，病程最短，為0.4 (0.3～0.5)年；第4組(n=7)：PIGD得分最高〔(0.86±0.60 )分〕，震顫/非震顫比值最低(0.82±0.46)，ADAS-cog得分(16.16±4.17)分，與第1組比較，除了認(rèn)知障礙差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其他臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3聚類數(shù)為3特征 第1組(n=37)，震顫/非震顫得分最低(<1.0)，認(rèn)知障礙突出，疾病進(jìn)展居中，因此命名為NTD；第2組(n=10)，病程最短，疾病進(jìn)展最快，命名為RPD；第3組(n=103)，震顫/非震顫得分最高(>1.5)，非運(yùn)動(dòng)癥狀最輕，疾病進(jìn)展最慢，命名為TD。臨床特征見表1。

2.4最佳聚類數(shù)確定及3種聚類數(shù)之間一致性 采用pseudo F-statistic中Variance Ratio Criterion (VRC)〔17〕計(jì)算ω值，最小值為最佳聚類數(shù)，根據(jù)計(jì)算3分類為最佳聚類數(shù)。61.6%的患者在3、4、5分類中被分到相同的亞型，93.6%的患者在3、4分類中被分到相同的亞型，見圖1。

圖1 聚類數(shù)分別選取5、4、3時(shí)帕金森病患者在各亞型中分布

3 討 論

帕金森病是一種異質(zhì)性疾病。本文通過VRC方法得到最佳聚類亞型為3，即NTD、RPD、TD作為早期無(wú)藥物干預(yù)的帕金森病的最佳臨床亞型。由于本研究入組人群為無(wú)藥物干預(yù)的早期帕金森病患者，研究納入聚類變量不完全相同，變量的評(píng)估方法不完全相同，本研究與以往的研究結(jié)果不完全一致〔2～11〕，以往的研究發(fā)現(xiàn)TD/NTD得分最高、疾病進(jìn)展最慢，疾病快速進(jìn)展型疾病進(jìn)展最快、起病年齡最晚，NTD以震顫/非震顫得分最低，疾病進(jìn)展居中，非運(yùn)動(dòng)癥狀突出，與本研究結(jié)果高度一致〔7，8，11〕。但由于以往的研究患者均服用抗帕金森病藥物，雖然一些研究進(jìn)行了左旋多巴的等計(jì)量換算(LED)，但不同的抗帕金森病藥物對(duì)疾病的作用不同，仍然不能準(zhǔn)確反映疾病的全面特征。以往的研究中，各亞型在帕金森病分項(xiàng)得分如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，本研究提示不僅僅是震顫/非震顫比值在亞型研究中具有重要作用，帕金森病的四大運(yùn)動(dòng)主征在亞型劃分中也同樣重要。之前研究中，有一類亞型被命名為年輕起病型〔7，8，18〕，該型平均起病年齡在41.6～45.4歲，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥較多，由于本研究入組受試者平均起病年齡58.82歲，并未發(fā)現(xiàn)該亞型，這可能與入組人群年齡相關(guān)。

過去有研究認(rèn)為代表軸性癥狀的PIGD是疾病進(jìn)展的標(biāo)志〔19，20〕，本研究提示病程可能在疾病進(jìn)展中起重要作用，而不僅僅是軸性癥狀。TD疾病進(jìn)展最緩慢，與NTD比較，兩組間病程無(wú)顯著差異，但TND起病年齡較大，運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀最重，因此在病程相近的患者，起病年齡較大，臨床運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀重者疾病進(jìn)展較快，提示起病年齡、臨床運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀與疾病進(jìn)展有關(guān)，這與一些研究結(jié)果一致〔7，8，11〕。

非運(yùn)動(dòng)癥狀是影響帕金森病患者生活質(zhì)量的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)，淡漠、抑郁、認(rèn)知、幻覺、睡眠影響患者的生活能力。抑郁是帕金森病患者最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，37.5%的患者存在抑郁〔21〕，研究表明，帕金森病導(dǎo)致的情感淡漠發(fā)生率為16.5%～42.0%〔22〕，癡呆發(fā)生率24%～31%〔23〕，由于本研究對(duì)象是早期的帕金森病患者，未發(fā)現(xiàn)淡漠、幻覺異常，且淡漠、幻覺僅以UPDRS量表評(píng)分作為依據(jù)，因此不能確認(rèn)淡漠、幻覺在帕金森病亞型中的差異。但在抑郁方面，本研究發(fā)現(xiàn)RPD和NTD患者的抑郁突出。之前的研究采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)估受試者的認(rèn)知，由于該量表較為簡(jiǎn)單，在輕度認(rèn)知障礙的篩查中敏感性差〔24〕，之前的研究未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知在各亞型中的差異，本研究采用了ADAS-Cog量表評(píng)估認(rèn)知，該量表涉及認(rèn)知領(lǐng)域較為廣泛，評(píng)價(jià)較為詳細(xì)，本研究發(fā)現(xiàn)NTD和RPD認(rèn)知障礙突出。因此，起病年齡、病程、臨床運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)癥狀、運(yùn)動(dòng)亞型、疾病進(jìn)展在臨床亞型的劃分中均具有重要作用。

帕金森病不同的臨床亞型提示不同的病理生理和發(fā)病機(jī)制。病理研究發(fā)現(xiàn)，TD患者腦內(nèi)黑質(zhì)致密部腹外側(cè)和藍(lán)斑多巴胺的丟失及皮層的路易體沉積明顯少于NTD患者〔25〕，這能解釋本研究發(fā)現(xiàn)的TD患者無(wú)認(rèn)知障礙，而NTD患者認(rèn)知障礙突出。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)存在非運(yùn)動(dòng)癥狀和外周植物神經(jīng)損害的患者與腦內(nèi)路易小體或突觸核蛋白分布一致，而不存在路易小體或突觸核蛋白病理改變的患者往往沒有非運(yùn)動(dòng)癥狀或較輕〔26〕。從功能上研究發(fā)現(xiàn)：殼核是皮質(zhì)-皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路的組成部分，主要負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)功能，而尾狀核負(fù)責(zé)接收額葉皮層、邊緣系統(tǒng)和其他部位神經(jīng)皮層的輸入信息，在復(fù)雜認(rèn)知和行為功能方面可能起作用。利用分子影像學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，NTD患者在紋狀體腹側(cè)多巴胺及葡萄糖代謝明顯下降，特別是在尾狀核和殼核前部〔27，28〕，這能解釋NTD患者以非震顫癥狀為主，非運(yùn)動(dòng)癥狀突出的特點(diǎn)。

本研究首次分析無(wú)藥物干預(yù)的帕金森病的臨床亞型，采用K均值聚類分析方法，因此研究結(jié)果能更準(zhǔn)確地揭示帕金森病的臨床異質(zhì)性，本文結(jié)果認(rèn)為早期無(wú)藥物干預(yù)帕金森病最佳臨床亞型為NTD、RPD，TD。針對(duì)TD患者，疾病進(jìn)展最慢，非運(yùn)動(dòng)癥狀少，治療上可以控制震顫為主，小劑量左旋多巴防止出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；NTD以運(yùn)動(dòng)癥狀以非震顫癥狀突出，認(rèn)知、抑郁損害突出，治療上避免應(yīng)用加重非運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物，如鹽酸苯海索(安坦)類藥物，應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑改善抑郁；RPD應(yīng)以延緩疾病進(jìn)展為主要治療策略。

本研究仍存在以下缺陷：(1)樣本量小，尤其是RPD中10例不能充分反映疾病的特點(diǎn)；(2)非運(yùn)動(dòng)癥狀變量較少，如便秘、快速動(dòng)眼睡眠行為異常(RBD)、嗅覺等帕金森早期的特異性較高的非運(yùn)動(dòng)癥狀未納入；(3)本研究應(yīng)用CES-D作為抑郁評(píng)價(jià)，該量表作為篩查量表，不能充分說明抑郁，Liu等〔11〕使用漢密爾頓抑郁量表更為充分；(4)研究結(jié)果未進(jìn)行縱向的隨訪以進(jìn)一步驗(yàn)證；(5)針對(duì)本研究結(jié)果為進(jìn)行病理或影像學(xué)充分驗(yàn)證。