王耀勇 田 瑤 吳建華 鄭麗琴 張小飛 曹曉紅 王 穎 郭潤(rùn)玲

(山西省汾陽(yáng)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，汾陽(yáng) 山西 032200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重(AECOPD)加速肺功能減損，與患者生活質(zhì)量減低、病死率增高密切相關(guān)。AECOPD患者存在血清高密度載脂蛋白(Apo)A-Ⅰ水平下降、血清淀粉樣蛋白(SA)A水平上調(diào)等血脂異常。ApoA-Ⅰ水平下降、SAA水平上調(diào)與心血管事件密切相關(guān)。約一半的COPD死亡患者與心血管事件相關(guān)，并且心血管事件在AECOPD患者中顯著增加，提示血脂異常可能在COPD的病情惡化中起著重要的作用〔1，2〕。正常血清中Apo主要包括ApoA-Ⅰ(約70%)、ApoA-Ⅱ(約20%)，而無(wú)SAA〔3〕。ApoA-Ⅰ在促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)、抗氧化損傷和抗感染中具有舉足輕重的意義〔4〕。有報(bào)道ApoA-Ⅱ基因缺損家族并無(wú)明顯患心血管疾病傾向，長(zhǎng)期以來(lái)ApoA-Ⅱ被認(rèn)為在血脂代謝中并無(wú)功能〔5〕。但研究表明ApoA-Ⅱ也具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)、RCT、促進(jìn)胰島素抵抗、促進(jìn)肥胖等復(fù)雜的功能，并可通過抑制脂蛋白脂酶干擾三酰甘油代謝等，甚至在ApoA-Ⅰ基因缺損小鼠中發(fā)現(xiàn)ApoA-Ⅱ具有代償ApoA-Ⅰ功能的潛質(zhì)〔6〕，其地位顯然不容忽視。已有報(bào)道證實(shí)了小鼠急性炎癥反應(yīng)時(shí) SAA水平上調(diào)伴有ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ水平下降〔7〕。在肺炎患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論〔8〕。本研究首次探討了AECOPD患者治療前后ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA水平的變化及意義。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 隨機(jī)選擇2011年10月至2014年10月山西省汾陽(yáng)醫(yī)院住院治療的AECOPD患者100 例為試驗(yàn)組，健康體檢人群30例為對(duì)照組；試驗(yàn)組男50例、女50例，年齡40～74歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者和(或)家屬知情同意。兩組性別、年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及肺功能檢查明確診斷為AECOPD，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD學(xué)組制定的《COPD診治指南》(2011版)，并符合《指南》所規(guī)定的AECOPD需要到醫(yī)院就診或住院治療的指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：引起SAA升高的相關(guān)疾病，如合并糖尿病及高血壓、糖尿病家族史、心肝腎疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、庫(kù)欣綜合征、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、支氣管哮喘及其他代謝障礙等疾??；近3個(gè)月曾接受糖皮質(zhì)激素治療者。

1.2方法 抽取禁食12 h肘靜脈血。試驗(yàn)組于治療前及經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后 (經(jīng)血常規(guī)、胸部影像學(xué)復(fù)查及兩名主任醫(yī)師確診)1 d檢測(cè)患者總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA濃度。血清ApoA-Ⅱ、SAA、TC、HDL-C水平的測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，試劑盒由上海繼錦化學(xué)科技公司提供。ApoA-Ⅰ采用免疫透射比濁法，試劑盒均由浙江東歐診斷產(chǎn)品有限公司提供。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

試驗(yàn)組TC、HDL-C水平治療前、治療后與對(duì)照組比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，試驗(yàn)組治療前血清ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ水平較對(duì)照組下降明顯(P<0.01)，血清SAA水平較對(duì)照組激增近200倍(P<0.01)。治療后，試驗(yàn)組血清ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA水平恢復(fù)至正常水平，與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 各組血清TC、HDL-C、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA濃度

與對(duì)照組比較：1)P<0.01；與治療前比較：2)P<0.01

3 討 論

生理狀態(tài)下，ApoA-Ⅰ與ApoA-Ⅱ存在天然密不可分的聯(lián)系。一半ApoA-Ⅰ形成脂蛋白(Lp)A-Ⅰ存在于HDL2，一半ApoA-Ⅰ與ApoA-Ⅱ結(jié)合形成LpA-Ⅰ/A-Ⅱ存在于HDL3；而所有ApoA-Ⅱ存在于LpA-Ⅰ/A-Ⅱ〔3〕。正常情況下，SAA以恒量(1～5 mg/L)存在。在急性炎癥時(shí)，在一些炎癥介質(zhì)〔白細(xì)胞介質(zhì)(IL)-6,IL-1β及腫瘤壞死因子(TNF)-α〕介導(dǎo)下，主要由肝臟細(xì)胞大量分泌SAA，在炎性刺激4～6 h后，SAA水平可迅速上升，24～48 h內(nèi)可達(dá)到500～1 000 mg/L，甚至1 000倍以上。急劇上升的SAA N端與HDL結(jié)合成為HDL的主要成分之一(主要存在于HDL3)〔9〕。這提示HDL的成分ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA有密切的關(guān)聯(lián)。本研究表明ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA 3種脂蛋白的關(guān)系非常密切。在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)ApoA-Ⅰ基因缺損會(huì)導(dǎo)致AapoA-Ⅱ大幅度減少，而ApoA-Ⅱ基因缺損也會(huì)導(dǎo)致ApoA-Ⅰ大幅度減少；ApoA-Ⅰ基因缺損甚至?xí)?dǎo)致ApoA-Ⅱ重新分布(由HDL3轉(zhuǎn)移至其他脂蛋白中)〔6〕。 實(shí)驗(yàn)室小鼠急性炎癥反應(yīng)時(shí)SAA水平上調(diào)伴有ApoA-Ⅰ與ApoA-Ⅱ水平下降〔6〕。在肺炎患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論〔8〕。

SAA在眾多呼吸道疾病(如肺結(jié)核、呼吸道感染、肺癌、COPD、睡眠呼吸暫停綜合征中)中顯著升高并伴有ApoA-Ⅰ水平下調(diào)〔10〕。特別是AECOPD患者引起心血管事件顯著增加引起了重視〔1,2〕。SAA的升高甚至被視為引起心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔11〕，但其機(jī)制還未闡明。特別是ApoA-Ⅱ被忽視，其功能顯然需要進(jìn)一步研究。急劇上升的SAA是通過何種途徑與ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ水平下調(diào)聯(lián)系起來(lái)還需進(jìn)一步探討。本研究中經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的AECOPD患者Apo成分與對(duì)照組無(wú)差別，但穩(wěn)定期的COPD患者中Apo成分還需大樣本檢測(cè)，特別是肺功能的差異是否會(huì)影響Apo成分還需進(jìn)一步探討。

綜上，AECOPD患者血清TC、HDL-C水平雖然沒有發(fā)生改變，但ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、SAA血清濃度發(fā)生了劇烈變化。為Apo在AECOPD中作用機(jī)制研究提供了重要資料，開辟了新的研究方向。