謝春華，宋 淵，陳興濤，劉 濤

(1.金昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，甘肅 金昌 737100； 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見的嚴重并發(fā)癥。DPN可引起進行性神經(jīng)纖維變性，以及感覺和運動神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)持續(xù)性疼痛(痛覺過敏)、感覺喪失和肢體功能障礙，晚期階段進展為肌營養(yǎng)不良癥[1]。有報道[2]表明：約50%的糖尿病患者在診斷后的10～20年會發(fā)生神經(jīng)損傷，DPN可能會影響全球多達2.36億人。DPN癥狀在夜間加重，導致睡眠和情緒障礙，其治療不當可導致更嚴重的并發(fā)癥(糖尿病足潰瘍、感染和壞疽)。目前，DPN的治療主要有通過嚴格的血糖控制和緩解疼痛的神經(jīng)病變，治療策略包括醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑、神經(jīng)營養(yǎng)藥和鎮(zhèn)痛藥，均具有潛在的毒副作用和耐受性差[4]。中醫(yī)藥治療DPN的機制研究已經(jīng)取得了重大進展——降低血糖、擴張血管、減輕炎癥反應，保護血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)離子、減輕氧化應激、增加小動脈血流量，從而改善組織缺血缺氧，保護神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并且還具有毒副作用小等優(yōu)勢，能夠提高臨床治療的效果[5]。2016年1月—2017年2月，筆者采用黃芪桂枝五物湯加減膠囊聯(lián)合運動療法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變60例，總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇在金昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者120例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組。治療組60例，男38例，女22例；年齡平均(65.71±7.86)歲；持續(xù)時間(6.83±6.17)年；BMI平均(24.27±2.15)kg/m2；HbA1c平均7.74%±1.65%；并發(fā)高血壓31例，冠心病17例，高脂血癥20例。對照組60例，男37例，女23例；年齡平均(64.24±7.73)歲；持續(xù)時間(6.62±5.67)年；BMI平均(24.24±2.27)kg/m2；HbA1c平均7.63%±1.72%；并發(fā)高血壓29例，冠心病19例，高脂血癥21例。兩組患者一般資料對比，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫(yī)診斷標準

按照《糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標準》[6]。①有肢體感覺神經(jīng)或運動神經(jīng)病變表現(xiàn)；②雙側(cè)或一側(cè)踝反射減弱；③肌電圖檢查顯示異常。

2.2 中醫(yī)辨證標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣虛血瘀證診斷標準。癥狀：肢體出現(xiàn)無力麻木，肢體時痛，多呈刺痛或灼痛，入夜痛甚，神疲乏力倦怠，氣短懶言，自汗，舌質(zhì)淡暗或有瘀點，舌下靜脈紫暗怒張，苔薄白，脈細澀。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述疾病的西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準； ②年齡40～70歲；③血糖控制較好，且已穩(wěn)定1個月以上者；④停用原治療糖尿病神經(jīng)病變藥物2周以上；⑤無慢性肝病、腎病、腫瘤等疾病史；⑥同意使用黃芪桂枝五物湯加減膠囊，按照醫(yī)囑定期治療，同意簽署知情同意書，并積極配合治療，接受隨訪。

3.2 排除病例標準

①孕期及哺乳期婦女；②病情危重，難以對藥物的有效性和安全性做出確切評價者；③拒絕隨訪者；④對試驗藥物過敏者；⑤有因其他因素引起的周圍神經(jīng)病變者。

4 治療方法

兩組均接受糖尿病教育，通過飲食控制、適當運動、選用口服降糖藥或胰島素，使空腹血糖控制在8.0 mmol/L以下，糖化血紅蛋白<7.5%，并根據(jù)患者血壓和血脂情況選擇藥物，使血壓、血脂控制在正常的范圍內(nèi)。

對照組給予甲鈷胺膠囊(由南京海陵藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號 13112202，0.5 mg/粒) 0.5 mg/次，3次/d，口服；貝前列素鈉片(由北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號 083589 40 μg/片)40 μg/次，3次/d，口服。治療組在對照組治療基礎上加服黃芪桂枝五物湯加減膠囊，藥物組成：黃芪30 g，當歸15 g，桂枝20 g，紅花10 g，芍藥15 g，川芎10 g，生姜20 g，大棗5枚。由金昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室水煎濃縮成1∶1濃度煎劑，嚴格按照制作工藝加工成膠囊，每粒含藥0.3 g，4粒/次，2次/d。同時給予運動療法：每周參加3次有氧健身操，時間從30～50 min不等，每次運動前后使用脈搏血氧儀測量血氧，并在運動中使用心率監(jiān)測儀檢測心率。每次訓練前后檢查血壓，如果參加者的靜息血壓升高至接近2級高血壓水平，運動時間為10～15 min。參與者可以選擇各種有氧訓練設備，包括自行車測力計、跑步機、臥式踏步機和橢圓訓練機。有氧運動項目的頻率、強度、持續(xù)時間和進展需遵循糖尿病患者的既定指南。每個運動項目都進行5 min的短暫拉伸肌肉關節(jié)預熱期，并每周進行1次視覺足部檢查，以確保沒有發(fā)生足部潰瘍。

兩組均以2周為1個療程，共治療2個療程。

5 觀測指標

5.1 中醫(yī)臨床證候評分

按照參考文獻[8]制訂兩組治療前后中醫(yī)臨床證候評分，包括：手足麻木、肢體疼痛、手足發(fā)涼、腱反射減弱或消失、氣短、自汗、感覺障礙，合起為證候總評分。

5.2 神經(jīng)肌電圖檢查

按照參考文獻[8]制訂。兩組患者治療前后采用美國Nicolet神經(jīng)肌電圖儀行神經(jīng)電生理檢查，測定兩側(cè)肢體的脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺、運動神經(jīng)傳導速度。

5.3 炎癥指標

按照參考文獻[8]制訂。觀察兩組患者治療前后血清IL-6(白介素-6)、hs-CRP(超敏C反應蛋白)、TNF-α(腫瘤壞死因子)水平的變化。檢測前抽取靜脈血10 mL，通過酶聯(lián)免疫雙抗夾心法測定，由普康達醫(yī)學生物有限公司提供試劑盒。

5.4 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)對比

按照參考文獻[9]。采用PSQI分別對兩組患者治療前治療后1個月和2個月的睡眠質(zhì)量進行評價。

6 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]標準。痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%～<70%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70～<30%%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

7 統(tǒng)計學方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

見表1。兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=2.01，P<0.05，差別有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者療效對比

8.2 兩組治療前后中醫(yī)臨床證候評分對比

見表2。

表2 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后中醫(yī)臨床證候評分對比 分，

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組同時間點對比，##P<0.01

8.3 兩組治療前后NCV 對比

見表3。

表3 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后NCV 對比

組 別例數(shù)時間脛神經(jīng)腓總神經(jīng)脛神經(jīng)腓總神經(jīng)治療組60治療前40.27±6.8538.63±6.2137.25±5.1232.75±5.73治療后46.98±6.58**##44.98±7.87**#44.75±6.73**##39.49±5.12**##對照組60治療前40.49±4.6139.74±5.2436.86±4.9733.13±4.25治療后43.76±6.52**42.58±4.31**40.95±6.55**35.28±4.73*

注：與同組治療前對比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后對比，#P<0.05，##P<0.01

8.4 兩組治療前后炎癥指標對比

見表4。

表4 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后炎癥指標對比

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

8.5 兩組治療前后PSQI變化對比

見表5。

表5 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后PSQI變化對比

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

8.6 藥物不良反應

治療后，兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能無明顯變化(P>0.05)。治療組出現(xiàn)皮膚過敏1例，胃燒灼感1例，不良反應發(fā)生率為3.33%；對照組出現(xiàn)皮膚過敏1例，惡心、納差1例，不良反應發(fā)生率為3.33%。兩組不良反應發(fā)生率對比，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。停藥后不良反應均自行消失。

9 討 論

DPN是一種慢性進行性疾病，治療目的在于改善患者生活質(zhì)量和防止進一步的神經(jīng)損傷和并發(fā)癥(糖尿病足潰瘍、感染和壞疽)。DPN的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，其病理過程復雜，涉及血液流變異常，血液黏度增加，紅細胞變形能力下降，凝血系統(tǒng)功能亢進；同時，高糖所誘導的超氧化物表達過高，引起血管內(nèi)皮功能以及血管損傷，微循環(huán)功能發(fā)生紊亂，導致神經(jīng)組織缺血缺氧，引起原發(fā)性軸索變性和繼發(fā)性脫髓鞘，傳導速度減慢，軸索再生能力受損，最終造成神經(jīng)病變。嚴格有效地控制血糖是治療糖尿病神經(jīng)病變最為有效的治療方法，也是糖尿病神經(jīng)病變治療的基礎。由于西醫(yī)治療臨床療效有限，迫切需要更安全、更有效地治療方法[10]。中醫(yī)藥治療DPN(包括中藥、針灸等)的臨床試驗研究已有報道[11]，能夠有效控制患者的臨床癥狀，改善神經(jīng)傳導的速度，并且安全性高。

在古代文獻中，DPN屬于消渴變證，但沒有統(tǒng)一的病名，根據(jù)患者涼、麻、痛，感覺遲鈍等將其歸為“脈痹”“血痹”“痿證”等范疇。消渴日久，氣陰被耗傷，以致氣血虧虛，血脈瘀阻，從而氣不至則麻、血不榮則木?！蹲C治要決》曰： “消渴日久，精血虧耗，可致雀盲或四肢麻木疼痛?！薄妒備洝份d：“消渴者，久不治，則經(jīng)絡壅澀，留于肌肉，變?yōu)榘b疽?！秉S芪桂枝五物湯是漢代張仲景在《金匱要略》中記載的經(jīng)典方劑，由黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗組成，能改善氣血，促進血液暢通，促進動脈循環(huán)。其中黃芪性屬甘溫，入肺和脾兩經(jīng)，有益氣固表之效，故為君藥；臣藥桂枝、芍藥養(yǎng)血和營，溫經(jīng)通痹；佐生姜辛溫，疏散風邪；使大棗甘溫，養(yǎng)血益氣。諸藥合用，共奏益氣活血、滋陰清熱之效。

現(xiàn)代藥理研究證實：黃芪含黃芪多糖、葡萄糖醛、多種氨基酸、黃芪苷等，具有降低血糖、擴張血管、降血脂、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集，以及抑制醛糖還原酶活性等功效，還具有抗自由基、抑制醛糖還原酶、調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞代謝等多種作用[12]。桂枝具有擴血管、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、抗炎、鎮(zhèn)痛解痙的作用；白芍含有芍藥苷，具有鎮(zhèn)痛、抗缺氧、抗炎、降糖等作用；大棗有免疫興奮、抗氧化等作用；生姜能鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血糖、抗炎，且對環(huán)氧合酶、脂氧合酶及血栓素β2均有抑制作用[13]。黃芪桂枝五物湯用于治療以麻木疼痛為特征的血瘀證。黃芪桂枝五物湯能夠通過作用于多個靶標發(fā)揮多種治療效果。最近的研究提示：黃芪桂枝五物湯治療大鼠DPN的作用機制主要包括改善形態(tài)學和神經(jīng)功能，可能通過刺激多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，增強血流量和減少自由基產(chǎn)生有關[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)：黃芪桂枝五物湯含有醛糖還原酶成分，可以減少神經(jīng)組織中山梨醇含量，從而改善DPN神經(jīng)傳導速度[15]。另外，其還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗凝、溶血栓、降血脂，及加快能量代謝的作用[16]。

運動療法在DPN患者的血糖控制、體質(zhì)量減輕和并發(fā)癥預防等方面扮演著越來越重要角色。文獻中大量的證據(jù)[17]表明：體育鍛煉和健康飲食可以改善糖尿病及其并發(fā)癥的治療。在DPN患者中進行負重運動的隨機研究發(fā)現(xiàn)，運動耐受性良好能夠減少足部潰瘍發(fā)生率，以及神經(jīng)麻木導致的摔倒。鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)：運動訓練能夠顯著降低糖尿病相關的神經(jīng)性疼痛，包括熱痛覺過敏和機械性異常性疼痛[18]。

TNF-α是一種重要的免疫細胞因子，能夠參與許多炎性、自體免疫疾病。糖尿病患者長期高血糖能夠引起神經(jīng)髓鞘蛋白糖基化，被巨噬細胞特異性識別，吞噬糖基化的髓鞘蛋白，使神經(jīng)髓鞘出現(xiàn)脫失，進一步暴露神經(jīng)髓鞘抗原，從而引起連鎖反應[19]。T細胞在這些抗原的作用下產(chǎn)生一系列的免疫細胞因子，如TNF-α。TNF-α可以上調(diào)自身免疫應答，介導炎癥反應過程。另外發(fā)現(xiàn)：TNF-α對少突膠質(zhì)細胞具有毒性作用，能引起脫髓鞘改變，并能刺激單核細胞、內(nèi)皮細胞分泌IL-1B和IL-6等炎癥因子[20]，以放大或間接增強其本身效應。而hs-CRP水平動態(tài)變化則能夠在一定程度上顯示血管內(nèi)皮炎癥狀態(tài)改變。

本臨床研究表明：采用黃芪桂枝五物湯加減膠囊聯(lián)合運動療法治療DPN臨床療效較好，有效率達到88.33%；能夠明顯提高感覺和運動神經(jīng)傳導速度，減少炎癥因子IL-6、hs-CRP、TNF-α的分泌，提高睡眠質(zhì)量。