常思現(xiàn)，孟 靜，張柳平

(山東省單縣中心醫(yī)院藥劑科，山東 單縣 274300)

腸球菌是革蘭陽(yáng)性球菌，是重要的條件致病菌，屬于人和動(dòng)物腸道的正常菌群，但當(dāng)機(jī)體免疫功能降低時(shí)，其可導(dǎo)致多系統(tǒng)的化膿性感染，其中糞腸球菌是臨床常見(jiàn)的腸球菌之一[1]。近年來(lái)，由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致腸球菌的耐藥率不斷升高，腸球菌已成為醫(yī)院抗感染治療的重要病原菌之一，受到臨床高度重視[2-3]?，F(xiàn)通過(guò)典型案例回顧，探討臨床藥師對(duì)糞腸球菌泌尿系統(tǒng)感染患者抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)，保障安全、有效用藥。

1 病例資料

某31歲男性患者，體質(zhì)量70 kg。于1年前發(fā)現(xiàn)右腎結(jié)石，行“經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)”；2個(gè)月前再次因“右腎結(jié)石”住院，行藥物保守治療，癥狀緩解，未手術(shù)治療。2017年11月29日，患者因“1 d前右側(cè)腰腹部疼痛不適，偶感疼痛劇烈伴惡心、疼痛后出現(xiàn)肉眼血尿、小便頻”入院。2017年11月30日，行泌尿系統(tǒng)CT檢查，結(jié)果提示右輸尿管結(jié)石并梗阻，右腎積水。入院診斷：“右輸尿管結(jié)石”；“右腎盂積水”；“泌尿道感染”。給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，每12 h給藥1次，抗感染。治療方案為手術(shù)治療，于2017年12月6日行右側(cè)輸尿管支架植入術(shù)，導(dǎo)出尿液膿性。2017年12月9日(即術(shù)后第3日)，患者右腹不適明顯好轉(zhuǎn)，體溫最高至37 ℃，尿液顏色逐漸變清，繼續(xù)當(dāng)前抗感染方案治療。2017年12月11日(即入院第13日)，尿液培養(yǎng)顯示糞腸球菌感染，只對(duì)萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和達(dá)托霉素敏感。臨床醫(yī)師邀請(qǐng)抗感染臨床藥師參與抗感染治療方案的制訂。

2 抗感染治療經(jīng)過(guò)

臨床藥師查看患者病歷，詢問(wèn)病史，分析病情。結(jié)合患者血常規(guī)檢查結(jié)果中性粒細(xì)胞百分比高，綜合分析認(rèn)為患者感染仍然存在。根據(jù)《國(guó)家抗微生物治療指南》(2012年版)，急性非復(fù)雜性尿路感染常見(jiàn)的細(xì)菌為腸道桿菌、腸球菌，選用頭孢哌酮舒巴坦鈉有指征，但現(xiàn)已使用13 d，效果不是很理想。2017年12月12日，臨床藥師會(huì)診，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，建議：(1)繼續(xù)微生物培養(yǎng)；(2)停止靜脈注射頭孢哌酮舒巴坦鈉，改為萬(wàn)古霉素1.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，每12 h給藥1次。醫(yī)師采納，于2017年12月13日改為萬(wàn)古霉素抗感染治療。2017年12月15日，臨床藥師再次會(huì)診，患者已應(yīng)用萬(wàn)古霉素3 d，基本情況好轉(zhuǎn)，體溫正常，持續(xù)導(dǎo)尿通暢，尿液顏色變清，建議堅(jiān)持原治療方案，注意監(jiān)測(cè)肝腎功能，且根據(jù)臨床表現(xiàn)及血常規(guī)檢查結(jié)果、降鈣素原水平，確定是否調(diào)整原抗感染治療方案。2017年12月18日，使用萬(wàn)古霉素第6日，患者體溫正常、尿液清，血常規(guī)簡(jiǎn)稱指標(biāo)及降鈣素原水平正常；且治療期間患者生命體征平穩(wěn)，肝腎功能正常，感染得到有效控制，遂停用萬(wàn)古霉素。抗感染藥物治療方案見(jiàn)表1；患者體溫變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1；患者住院期間各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平變化見(jiàn)表2。

表1 抗感染藥物治療方案Tab 1 Anti-infective medication regimen

圖1 患者體溫變化趨勢(shì)Fig 1 Temperature trend of the patient

表2 患者住院期間各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平變化Tab 2 Index changes of the patient during hospitalization

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 臨床藥師參與抗感染治療

抗感染臨床藥師關(guān)注患者治療過(guò)程體溫變化及療效。由圖1所示，從入院至2017年12月6日之前，患者體溫在36～38 ℃之間波動(dòng)，可能與感染控制不佳有關(guān)；2017年12月6日行右側(cè)輸尿管支架置入術(shù)，至12月9日，患者體溫有所升高，可能與術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)；2017年12月10—18日，患者體溫基本正常(腋下正常體溫35.8～36.3 ℃)。結(jié)合2017年12月11日血常規(guī)檢查結(jié)果，中性粒細(xì)胞百分比高于正常值，提示感染控制不佳。2017年12月12日，臨床藥師考慮到頭孢哌酮舒巴坦鈉已使用13 d，應(yīng)停止使用，更換級(jí)別較高的抗菌藥物。臨床藥師根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合患者病情，建議使用萬(wàn)古霉素1.0 g抗感染治療。同時(shí)給予藥學(xué)監(jiān)護(hù)：(1)使用萬(wàn)古霉素時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，高劑量可增加萬(wàn)古霉素發(fā)生腎毒性的可能性[4]；推薦的成人患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素后的谷濃度應(yīng)維持在10～15 mg/L，重癥感染者可提高至15～20 mg/L，但當(dāng)患者血藥濃度>20 mg/L時(shí)，便成為萬(wàn)古霉素致腎毒性的高危獨(dú)立因素[5-9]。(2)定期監(jiān)測(cè)腎功能，該藥在腎臟的濃度高，不良反應(yīng)嚴(yán)重，故應(yīng)監(jiān)測(cè)尿液中蛋白、管型、細(xì)胞數(shù)及尿比重。(3)注意萬(wàn)古霉素的靜脈滴注速度，快速給藥后可能出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓(包括休克)及罕見(jiàn)的心臟停搏，故應(yīng)控制滴注速度，滴注時(shí)間至少60 min，以避免滴注過(guò)快引起的不良反應(yīng)。醫(yī)師采納了建議。

3.2 抗感染治療分析

大量回顧性分析結(jié)果表明，腎結(jié)石患者泌尿系統(tǒng)感染主要是由革蘭陰性菌引起的，其中前3位致病菌分別為大腸埃希菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌和銅綠假單胞菌；其次為革蘭陽(yáng)性菌引起的感染，主要為腸球菌(約占9.4%)、葡萄球菌(約占7.4%)[10-11]。根據(jù)《國(guó)家抗微生物治療指南》(2012年版)，急性非復(fù)雜性上尿路感染(急性腎盂腎炎)常見(jiàn)病原體為腸道桿菌(大腸埃希菌最常見(jiàn))、腸球菌，首選治療方案為初始治療可選第2、3代頭孢菌素，聯(lián)合或不聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗菌藥物。該患者的初始經(jīng)驗(yàn)治療(2017年11月30日至12月5日)選用第3代頭孢菌素頭孢哌酮舒巴坦鈉治療，是合理的。但是，2017年12月6日行右側(cè)輸尿管支架植入術(shù)，圍術(shù)期預(yù)防感染仍選用頭孢哌酮舒巴坦鈉。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，輸尿管支架置入術(shù)屬于Ⅱ類切口手術(shù)，可能的污染菌為革蘭陰性桿菌，應(yīng)選用第1、2代頭孢菌素或氟喹諾酮類抗菌藥物預(yù)防感染。該患者使用第3代頭孢菌素，級(jí)別過(guò)高，不合理。

尿液培養(yǎng)提示糞腸球菌。糞腸球菌對(duì)多種抗菌藥物具有較高的耐藥率，臨床應(yīng)按照合理用藥原則，結(jié)合藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，合理選用抗菌藥物，用于控制耐藥腸球菌的產(chǎn)生和提高臨床療效[12]。藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示，糞腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和達(dá)托霉素敏感。應(yīng)根據(jù)患者身體狀況、藥物作用特點(diǎn)選用合適的抗菌藥物。該患者為年輕男性，初期經(jīng)過(guò)抗感染治療，效果欠佳。臨床藥師查閱文獻(xiàn)，糞腸球菌對(duì)米諾環(huán)素、利福平及左氧氟沙星的耐藥率較高，對(duì)替考拉寧、萬(wàn)古霉素和利奈唑胺有較高的敏感性，耐藥率均<1%[12-13]。萬(wàn)古霉素通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡，治療指數(shù)窄，個(gè)體差異大，影響因素多，不良反應(yīng)多，其中，腎毒性、肝損傷和血液系統(tǒng)損害是較常見(jiàn)的不良反應(yīng)。萬(wàn)古霉素對(duì)大部分革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌、腸球菌屬及耐青霉素肺炎球菌，但對(duì)革蘭陰性菌無(wú)效。萬(wàn)古霉素是抗革蘭陽(yáng)性菌感染的最后一道屏障，但近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，耐萬(wàn)古霉素腸球菌的檢出率有升高趨勢(shì)[14-15]。因此，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合患者使用第3代頭孢菌素頭孢哌酮舒巴坦鈉14 d抗感染效果欠佳，臨床藥師慎重建議應(yīng)用萬(wàn)古霉素抗感染治療。

3.3 抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在應(yīng)用萬(wàn)古霉素抗感染時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者情況制訂個(gè)體化給藥方案。臨床藥師指出，對(duì)于腎功能正常的成人，萬(wàn)古霉素靜脈給藥方案為500 mg，每6 h給藥1次或1 g，每12 h給藥1次[16]。對(duì)于腎功能受損的患者，則應(yīng)根據(jù)其腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。該患者的肌酐為80.5 μmol/L，根據(jù)公式估算肌酐清除率，確定其腎功能正常，故確定最后的給藥方案為萬(wàn)古霉素1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次。同時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度。研究結(jié)果表明，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度<10 mg/L時(shí)，易產(chǎn)生耐藥性；血藥谷濃度>20 mg/L時(shí)，會(huì)增加腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于嚴(yán)重感染者，建議控制血藥谷濃度至15～20 mg/L[5-9]。臨床藥師告知護(hù)士，靜脈使用萬(wàn)古霉素時(shí)，可減慢滴注速度，滴注時(shí)間控制在1 h以上；應(yīng)每12 h給藥1 g，而不是1日給藥2次；注意觀察患者是否出現(xiàn)惡心、嘔吐及其他不適癥狀。

綜上所述，該患者住院期間積極配合相關(guān)檢查和治療，確診為腎結(jié)石，且泌尿系統(tǒng)感染糞腸球菌，在行右側(cè)經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)前應(yīng)先控制泌尿系統(tǒng)感染。臨床藥師通過(guò)查閱藥品說(shuō)明書(shū)、相關(guān)診療指南和專業(yè)書(shū)籍，為醫(yī)師提供了最佳的藥物治療方案以及備選治療方案；同時(shí)提出了優(yōu)化藥物治療的方法以及現(xiàn)行治療存在的藥物相互作用問(wèn)題，發(fā)揮了臨床藥師的專業(yè)作用。