彭志華, 王一蕾, 呂志鳳, 姜翠玉

(中國石油大學(xué)(華東) 理學(xué)院 化學(xué)系, 山東 青島 266580)

有機(jī)化學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)是在基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,集合有機(jī)化學(xué)基本理論的應(yīng)用、基本實(shí)驗(yàn)技能的綜合訓(xùn)練及現(xiàn)代儀器分析技術(shù)的綜合應(yīng)用于一體的一門課程[1]。目前,很多高校的化學(xué)類專業(yè)都開設(shè)了綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程[2-3]。我?；瘜W(xué)專業(yè)開設(shè)的有機(jī)化學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目主要來源于教師的科研項(xiàng)目,內(nèi)容涵蓋“合成/制備-表征/分析-性能/應(yīng)用”等。

有機(jī)金屬試劑及其參與的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在有機(jī)合成中占據(jù)著核心地位[4-6]。在有機(jī)金屬試劑中,有機(jī)錳試劑不僅具有主族有機(jī)金屬試劑的性質(zhì),同時(shí)還兼有過渡金屬的一些化學(xué)性質(zhì),具有較好的反應(yīng)活性和選擇性[7-9]。因而,有機(jī)錳試劑參與的偶聯(lián)反應(yīng)可以采用價(jià)格低廉的金屬催化劑如鐵、鈷等,在藥物、光電材料、農(nóng)藥的合成領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[10-11]。有機(jī)金屬試劑的制備方法和過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)和有機(jī)合成理論課中重要的內(nèi)容。因此,設(shè)計(jì)了有機(jī)錳試劑參與的偶聯(lián)反應(yīng)研究型綜合實(shí)驗(yàn)。

1 實(shí)驗(yàn)原理

利用本實(shí)驗(yàn)室發(fā)展的有機(jī)錳試劑的制備方法[12],在MnCl2·2LiCl存在下,鹵代烴(主要為溴代物和碘代物)可以和金屬鎂反應(yīng),生成相應(yīng)的有機(jī)錳試劑。其反應(yīng)過程為鹵代烴首先和金屬鎂發(fā)生氧化插入,生成中間體——有機(jī)鎂試劑；由于MnCl2·2LiCl的存在,有機(jī)鎂試劑立即經(jīng)金屬交換生成相應(yīng)的有機(jī)錳試劑,其產(chǎn)率可用氣相色譜測定。有機(jī)錳試劑和2,4-甲氧基-6-氯-1,3,5-三嗪在金屬催化和添加劑作用下,發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng),生成功能性的1,3,5-三嗪化合物,如圖1所示。

圖1 有機(jī)錳試劑的制備和參與的偶聯(lián)反應(yīng)

在發(fā)放綜合實(shí)驗(yàn)題目時(shí),提供學(xué)生有機(jī)錳試劑制備方法的文獻(xiàn),讓學(xué)生進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研,了解交叉偶聯(lián)反應(yīng)所需要的催化劑和添加物,并設(shè)計(jì)可行的實(shí)驗(yàn)方案。

2 試劑與儀器

試劑：無水氯化錳；鎂；無水三氯化鐵；喹啉；異喹啉；二溴化鈷；2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；四氫呋喃；氯化鋰。

儀器:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；電子天平；循環(huán)水式真空泵；紫外分析儀；磁力攪拌器；Schlenk反應(yīng)管；干燥箱；真空泵；A V 400(Bruker 公司)核磁共振波譜儀。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1 有機(jī)錳試劑的制備

有機(jī)錳試劑的制備按照本實(shí)驗(yàn)室研究報(bào)道的方法進(jìn)行。如圖2所示,在MnCl2?2LiCl存在下,鹵代芳烴和金屬鎂在四氫呋喃中反應(yīng),首先生成有機(jī)鎂試劑；有機(jī)鎂試劑隨即經(jīng)金屬交換生成相對應(yīng)的2-甲基苯基氯化錳2a、苯基氯化錳2b和2-甲氧基苯基氯化錳2c。有機(jī)錳試劑的濃度用I2/THF溶液進(jìn)行標(biāo)定。

圖2 有機(jī)錳試劑的制備

3.1.1 MnCl2·2LiCl /THF溶液的制備

在100 mL Schlenk反應(yīng)瓶中加入攪拌子,橡膠塞封口,用熱風(fēng)槍在真空(100 Pa)下加熱(約380 ℃)干燥反應(yīng)瓶5 min,然后冷卻到室溫,氮?dú)獗Ｗo(hù)下,依次加入MnCl2(6.30 g, 50 mmol)和LiCl(4.24 g, 100 mmol),在真空(100 Pa)下,于140 ℃油浴中加熱攪拌5 h。冷卻到室溫后, 抽換氣3次,氮?dú)獗Ｗo(hù)下,慢慢加入干燥的THF(50 mL),攪拌至澄清溶液,得到1 mol/L的MnCl2·2LiCl /THF溶液。

3.1.2 有機(jī)錳試劑的制備

取一支Schlenk管,用熱風(fēng)槍在真空(100 Pa)下加熱(約380 ℃)干燥反應(yīng)管5 min,冷卻到室溫后；氮?dú)獗Ｗo(hù)下,加入鎂屑(360 mg, 15 mmol),然后,再用熱風(fēng)槍在真空100 Pa(1 mbar)下加熱(約380 ℃)干燥金屬鎂5 min;冷卻到室溫,抽換氣3次,N2氛圍下,加入12 mL的THF,再用注射器加入上述1 mol/L的MnCl2·2LiCl/THF溶液6.6 mL；在冷水浴中,氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加鹵代烴(6 mmol)；在冷水浴下攪拌反應(yīng) 3 h,分別得到2-甲基苯基錳試劑、苯基錳試劑和2-甲氧基苯基錳試劑。有機(jī)錳試劑的濃度可用I2/THF標(biāo)定。2-甲基苯基錳試劑的濃度為0.15 mol/L；苯基錳試劑的濃度為0.13 mol/L；2-甲氧基苯基錳試劑的濃度為0.18 mol/L。

3.2 1,3,5-三嗪衍生物的制備

3.2.1 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪的制備

取一支Schlenk管,用熱風(fēng)槍在真空100 Pa(1 mbar)下加熱(約380 ℃)干燥反應(yīng)管5 min,冷卻到室溫后;氮?dú)獗Ｗo(hù)下,加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(87.8 mg, 0.5 mmol)；加入CoBr2(11 mg, 10 mol%)和喹啉(6.5 mg, 10 mol%),在室溫下下攪拌反應(yīng) 2 h；然后,用注射器滴加上述2-甲基苯基錳試劑(4 mL,0.15 mol/L),20 min滴加完畢,室溫下反應(yīng)12 h；反應(yīng)結(jié)束后,20 mL蒸餾水淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL×3),合并有機(jī)相,無水硫酸鎂干燥,柱層析分離(石油醚和乙酸乙酯體符號比為1∶5),得到相對應(yīng)產(chǎn)物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪83.6 mg,產(chǎn)率為72%。

1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.11(d,J=7.3 Hz,1H),7.45～7.21(m,3 H),4.10(s,6 H),2.70(s,3 H)。

13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ(ppm)=177.5,172.4,138.9,134.9,131.8,131.1,130.9,125.9,55.2,22.2.

3.2.2 2,4-二甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪的制備

取一支Schlenk管,用熱風(fēng)槍在真空100 Pa(1 mbar)下加熱(約380 ℃)干燥反應(yīng)管5 min,冷卻到室溫后；氮?dú)獗Ｗo(hù)下,加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(176 mg, 1 mmol);加入CoBr2(22 mg,10 mol%)和喹啉(13 mg,10 mol%),在室溫下下攪拌反應(yīng) 2 h;然后,用注射器滴加苯基錳試劑9 mL,20 min滴加完畢,室溫下反應(yīng)12 h；反應(yīng)結(jié)束后,20 mL蒸餾水淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鎂干燥,柱層析分離(石油醚和乙酸乙酯體積比為1∶5),得到相對應(yīng)產(chǎn)物2,4-二甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪134 mg,產(chǎn)率為61%。

1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.44～8.38(m,2 H), 7.51～7.44(m, 1 H), 7.42～7.37(m, 2 H), 4.04(s, 6 H).

13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ(ppm)=174.9, 172.9, 135.0, 132.8, 128.9, 128.5, 55.2.

3.2.3 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪的制備

取一支Schlenk管,用熱風(fēng)槍在真空(100 Pa)下加熱(約380 ℃)干燥反應(yīng)管5 min,冷卻到室溫后;氮?dú)獗Ｗo(hù)下,加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(176 mg,1 mmol)。加入CoBr2(22 mg, 10 mol%)和喹啉(13 mg, 10 mol%),在室溫下下攪拌反應(yīng) 2 h;然后,用注射器滴加上述2-甲氧基苯基錳試劑9 mL,20 min滴加完畢,室溫下反應(yīng)12 h;反應(yīng)結(jié)束后,20 mL蒸餾水淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并有機(jī)相,無水硫酸鎂干燥,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶5～1∶2),得到相對應(yīng)產(chǎn)物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪66 mg,產(chǎn)率為27%。

1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.95～7.90(m, 1 H), 7.49～7.42(m, 1 H), 7.07～6.99(m, 2 H), 4.08(s, 6 H), 3.89(s, 3 H).

13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ(ppm)=175.9, 172.4, 158.7, 132.5, 131.8, 125.5, 120.3, 112.3, 55.9, 54.9.

4 結(jié)果與討論

4.1 三嗪衍生物制備條件的優(yōu)化

學(xué)生雖然已經(jīng)完成了96學(xué)時(shí)的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn),但每個(gè)實(shí)驗(yàn)都是按照教材上的方案進(jìn)行,沒有接觸過如何去篩選和優(yōu)化反應(yīng)條件。這部分內(nèi)容的設(shè)計(jì),有利于學(xué)生掌握如何優(yōu)化反應(yīng)條件、從哪些因素著手優(yōu)化以及如何根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果調(diào)整實(shí)驗(yàn)方案等，可為學(xué)生以后獨(dú)立開展研究工作打好基礎(chǔ)。

4.1.1 有機(jī)錳試劑用量的考察

圖3為偶聯(lián)反應(yīng)。如表1所示,在不加任何催化劑和添加物的反應(yīng)條件下,當(dāng)錳試劑的用量為1.2當(dāng)量時(shí),以53%的分離產(chǎn)率得到了偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪。把2-甲基苯基氯化錳的用量分別提高到1.5 當(dāng)量和2當(dāng)量后,偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率分別下降到了32%和36%。

圖3 偶聯(lián)反應(yīng)

表1 反應(yīng)溫度及有機(jī)錳試劑用量和濃度的考察結(jié)果

4.1.2 催化劑的影響

在確定了2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和2-甲基苯基氯化錳的用量之后,嘗試加入催化劑,結(jié)果見表2。在沒有催化劑情況下,以53%的產(chǎn)率得到2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪；在加入10%的CoBr2作為催化劑后,其偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率可以提高到61%；說明CoBr2可以有效地促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。

表2 催化劑和溶劑的影響

4.1.3 配體的考察

在金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)中,配體的加入通常能使偶聯(lián)反應(yīng)有效地進(jìn)行,結(jié)果見表3。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在反應(yīng)中,加入10%的喹啉配體,可使偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率提高到72%；10%的異喹啉配體抑制了偶聯(lián)反應(yīng)；2-苯基吡啶亦可使偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率提高到71%。因此,選用喹啉配體作為添加劑。

表3 配體的影響

4.1.4 催化劑的考察

考察了其他廉價(jià)催化劑例如MnCl2·2LiCl(10%)和FeCl3(10%)的催化能力,結(jié)果見表4,配合喹啉配體一起使用,最高產(chǎn)率為65%,其催化效果不如CoBr2。

表4 催化劑的考察

綜合以上因素的考察,得到的有機(jī)錳試劑與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)化反應(yīng)條件為:在CoBr2(10%)和喹啉(10%)催化下,2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1 equiv)和芳基錳試劑(1.2 equiv)在室溫下反應(yīng)12 h,可以獲得較好產(chǎn)率的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物。

4.2 底物拓展及結(jié)構(gòu)鑒定

4.2.1 底物的拓展

在得到較優(yōu)的反應(yīng)條件之后,為了讓學(xué)生了解有機(jī)合成方法的一般步驟,又設(shè)計(jì)了其他2個(gè)2,4-二甲氧基-6-芳基-1,3,5-三嗪的合成實(shí)驗(yàn),讓學(xué)生了解在完成反應(yīng)條件優(yōu)化后,需對該反應(yīng)的適用范圍展開研究。本部分還涉及讓學(xué)生熟練掌握利用TLC追蹤反應(yīng)和柱層析分離純化有機(jī)化合物的方法。

如圖4所示,在催化劑CoBr2(10%)和配體喹啉(10%)作用下,2-甲基苯基氯化錳和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪在THF溶劑中,室溫下攪拌12 h,經(jīng)分離純化,以72%產(chǎn)率得到2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪4a。相似條件下,Co(Ⅱ)催化的苯基氯化錳和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯(lián)反應(yīng)也能較好的進(jìn)行,生成2,4-二甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪4b,產(chǎn)率為61%。對于含有供電子基團(tuán)甲氧基的有機(jī)錳試劑,其與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率有所下降,偶聯(lián)產(chǎn)物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪4c的產(chǎn)率為27%。產(chǎn)率較低的可能原因:在CoBr2催化下,2-甲氧基苯基氯化錳容易發(fā)生自身偶聯(lián)反應(yīng),從而降低了與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率。

圖4 Co(Ⅱ)催化的有機(jī)錳試劑與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯(lián)反應(yīng)

4.2.2 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定

在分離得到2,4-二甲氧基-6-芳基-1,3,5-三嗪之后,利用NMR鑒定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。該部分實(shí)驗(yàn)的目的是讓學(xué)生學(xué)習(xí)和掌握解析NMR譜圖的方法。

以化合物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪(記為4a)為例,圖5為化合物4a的1H NMR譜圖?；瘜W(xué)位移δ(ppm)=8.11(d,J=7.3 Hz, 1 H)和7.45～7.21(m, 3 H)為苯環(huán)上的4個(gè)氫；化學(xué)位移δ(ppm)=4.10(s, 6 H),是單峰,為2個(gè)甲氧基中的6個(gè)氫；化學(xué)位移 δ(ppm) =2.70(s, 3 H),單峰,是苯環(huán)上甲基的3個(gè)氫。

圖6為化合物4a的13C NMR譜圖?；瘜W(xué)位移δ(ppm)=177.5是三嗪環(huán)中與甲氧基相連的碳, 172.4為三嗪環(huán)中與芳基相連的碳, 138.9、134.9、131.8、131.1、130.9、125.9是苯環(huán)上的6個(gè)碳, 55.2為甲氧基的碳, 22.2為甲基的碳。

4.3 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的進(jìn)一步拓展

該綜合實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容可進(jìn)一步進(jìn)行拓展,上升為大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目。可拓展內(nèi)容如下:

(1) 1,3,5-三嗪衍生物和有機(jī)錳試劑的底物應(yīng)用范圍研究:制備多個(gè)含有不同官能團(tuán)如鹵素、酯基等的1,3,5-三嗪衍生物以及有機(jī)錳試劑,考察其在Co催化的有機(jī)錳試劑的偶聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性。

(2) 把所研究的方法學(xué)應(yīng)用到藥物中間體或者目標(biāo)分子的合成當(dāng)中,考察該方法學(xué)的應(yīng)用前景。

圖5 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪的1H NMR譜圖

圖6 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪的13C NMR譜圖

5 結(jié)語

研究性綜合實(shí)驗(yàn)激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)主動(dòng)性和創(chuàng)造性,有利于全面提升大學(xué)生的綜合素質(zhì)。本綜合實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目在化學(xué)15級學(xué)生中實(shí)施(1組,3人),選題學(xué)生反映此課題讓他們充分地掌握了無水無氧基本操作、有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的條件優(yōu)化方法、有機(jī)化合物的分離提純以及結(jié)構(gòu)鑒定等知識,加深了有機(jī)化學(xué)前沿知識的認(rèn)識。并通過查閱文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)及操作、結(jié)果分析與討論等系統(tǒng)訓(xùn)練,提高了分析問題、解決問題的能力,養(yǎng)成了良好的科學(xué)素養(yǎng),為后續(xù)科研工作的開展打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。