路 通 杜曉楠 吳冰冰 周 浩 李春培 王 藝

1 方法

1.2 資料截取 使用ICD-10編碼(G41.900)及關(guān)鍵詞通過門診信息系統(tǒng)查詢病案資料，截取符合納入標(biāo)準(zhǔn)病例的性別、年齡、起病年齡、發(fā)作類型、病程、出生史、生長發(fā)育史、家族史、就診時(shí)體格檢查、輔助檢查、智力發(fā)育篩查(DST)結(jié)果、Gesell發(fā)育診斷量表評(píng)估結(jié)果、基因檢測結(jié)果、診斷、治療和隨訪情況。

2 結(jié)果

2.3 體格檢查 8例均有不同程度的反應(yīng)欠佳、眼示蹤較差；例5、7表現(xiàn)為角弓反張；例3皮膚黝黑，陰囊著色較深；無特殊面容或小頭畸形等。

表1 8例STXBP1基因突變致癲腦病患兒的臨床資料

表1 8例STXBP1基因突變致癲腦病患兒的臨床資料

病例序號(hào)12345678性別女女男男男女男女起病年齡生后4 d生后2 d1月6月生后4 d生后4 d1月6月發(fā)作形式強(qiáng)直痙攣痙攣強(qiáng)直痙攣肌陣攣痙攣強(qiáng)直發(fā)作部分性發(fā)作/強(qiáng)直痙攣痙攣/強(qiáng)直陣攣異常體征反應(yīng)欠佳肌張力低反應(yīng)較差反應(yīng)較差陰囊著色深反應(yīng)欠佳角弓反張眼球水平震顫反應(yīng)欠佳角弓反張 反應(yīng)欠佳腦電圖波形暴發(fā)抑制高峰失律暴發(fā)抑制兩側(cè)大量放電高峰失律暴發(fā)抑制暴發(fā)抑制高峰失律顱腦影像學(xué)HIE(19 d)枕葉高信號(hào)(14月)HIECT陰性腦發(fā)育不良(6歲)腦發(fā)育不良正常(6天)雙側(cè)額葉萎縮(16月)少許硬膜下出血(1月)腦發(fā)育不良,胼胝體發(fā)育不良智力檢查未查未查未查DQ<50 MI<50DQ<50 MI<50未查未查未查質(zhì)譜檢測未見異常未查未查未查未見異常未見異常未查未查其他表型未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)腎上腺增大孤獨(dú)癥視覺障礙未發(fā)現(xiàn)視覺障礙未發(fā)現(xiàn)抗癲治療VPA+TPMVPA+TPM+PB+LEVVPA+TPM+LTG+CLZ+PBVPALEV+VPA+TPM+CLZVPA+LEVVPA+TPM+CLZ+LEVVPA+TPM療程3年5月2年6.5年1.5年3年4年3年發(fā)作現(xiàn)狀發(fā)作控制有效無效(死亡)發(fā)作控制發(fā)作控制發(fā)作控制有效發(fā)作控制突變位點(diǎn)c.1439C>Tc.1439C>Tc.1216C>Tc.1702G>Ac.246G>Ac.585 C>Gc.1162C>Tc.54delG

注 HIE：缺氧缺血性腦損傷；VPA：丙戊酸鈉； TPM：托吡酯；LEV：左乙拉西坦； CLZ：氯硝西泮；LTG:拉莫三嗪；PB：苯巴比妥

2.4 輔助檢查 ①顱腦影像學(xué)檢查：7例行MR，例4、5、8為腦發(fā)育不良，例1為新生兒缺血缺氧性腦病、枕葉高信號(hào)，例6為枕葉萎縮與側(cè)腦室增寬，例7為少許硬膜下出血。例3行顱腦CT檢查未見異常。②腦電圖：7例行睡眠腦電圖、例4行視頻腦電圖檢查，例1、3、6、7為暴發(fā)抑制波形，例2、5、8為高峰失律波形，例4為兩側(cè)較多癇樣放電，例3、5、6的腦電圖表現(xiàn)分別見圖1A、B、C。③智力：2例行DST, DQ(發(fā)育商)均<50，MI(智商指數(shù))均<50。④其他：例3行喉鏡檢查顯示合并先天性喉軟骨發(fā)育不良，腹部B超示腎上腺皮質(zhì)均質(zhì)性增大(圖2)。例4患兒孤獨(dú)癥量表提示孤獨(dú)癥譜系障礙。例5、7行視覺誘發(fā)電位檢測，提示雙眼波形分化差，聽覺誘發(fā)電位檢測無明顯異常。例1、5、6行質(zhì)譜檢測未見異常。例1、6行心超檢查，未見異常。

圖1患兒的腦電圖波形

圖2例3腎上腺B超圖像

注 A：右側(cè)腎上腺均質(zhì)增大， B：左側(cè)腎上腺均質(zhì)增大，如圖中紅色箭頭所示

2.5 基因檢測 表2顯示，8例共檢測到7個(gè)STXBP1基因突變位點(diǎn)，其中錯(cuò)義突變4個(gè)，無義突變2個(gè)，移碼突變1個(gè)。錯(cuò)義突變經(jīng)過SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster預(yù)測均為有害突變。4個(gè)突變位點(diǎn)c.1216C>T、c.1702G>A、c.246G>A、c.54delG尚未被HGMD收錄。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示，8例均為新發(fā)突變。

表2 8例患兒的STXBP1基因突變信息

注 1)該位點(diǎn)為識(shí)別剪切位點(diǎn)的錯(cuò)義突變，2)移碼突變?cè)斐珊罄m(xù)氨基酸序列改變，3)不適用。SIFT評(píng)分0～1，<0.05分推測有害，≥0.05分推測為可容忍；Polyphen2評(píng)價(jià)結(jié)果主要分“良性”和“可能有害”；Mutation taster結(jié)果中P值代表預(yù)測的可信度，越接近1，準(zhǔn)確度越高

3 討論

STXBP1基因位于9q34.11，編碼STXBP1(MUNC18-1)蛋白，其最長的轉(zhuǎn)錄本有20個(gè)外顯子[7]。STXBP1基因在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，在進(jìn)化上高度保守。STXBP蛋白與Syntaxin-1蛋白協(xié)同參與可溶性NSF附著蛋白受體(SNARE)核心復(fù)合體的裝配，通過與突觸融合蛋白(SYNTAXIN)相互作用，參與SNARE核心復(fù)合體的形成以及突觸小泡與突觸前膜的融合，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[8]。

文獻(xiàn)報(bào)道中STXBP1基因突變其他的神經(jīng)系統(tǒng)異常主要包括肌張力低下，共濟(jì)失調(diào)，震顫，肌張力障礙等[14]。合并精神行為異常的主要表型為孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)[15, 16]，其比例約為20%。本文例4合并孤獨(dú)癥。例3陰囊著色深，皮膚偏黑，腹部B超提示腎上腺均質(zhì)性增大。已有文獻(xiàn)報(bào)道2例STXBP1基因拷貝數(shù)缺失的患兒有腎臟異常，1例為右腎發(fā)育不良[17]，1例為腎盂擴(kuò)張[18]，提示該異?？赡転镾TXBP1基因突變新的表型。

既往文獻(xiàn)中，攜帶STXBP1基因突變的患兒中50%以上有異常的腦電圖表現(xiàn)，最常見的表現(xiàn)為暴發(fā)抑制和高峰失律。本文8例中， 4例表現(xiàn)為暴發(fā)抑制； 3例表現(xiàn)為高峰失律；1例存在局灶及多灶性放電，棘慢波，多棘波，陣發(fā)異常電活動(dòng)，腦電背景變慢。

本文8例患兒中共檢測到STXBP1基因7個(gè)不同的突變位點(diǎn)， 其中4個(gè)突變位點(diǎn)為首次報(bào)告，3例錯(cuò)義突變c.1216C>T(p.R406C)、c.246G>A(p.K82K)和c.1702G>A(p.G568S)，經(jīng)過SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster軟件預(yù)測均為有害變異，另1例移碼突變c.54delG會(huì)造成后續(xù)氨基酸序列的改變而影響蛋白的功能，結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)與輔助檢查結(jié)果，推測這4個(gè)位點(diǎn)均為致病突變。