孟 新 侯 佳 張 萍 王曉川

1 先天性中性粒細胞減少癥(CN)的定義與分類

中性粒細胞減少癥是指外周血循環(huán)中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)減少，新生兒ANC<2.5×109·L-1，～12月齡嬰兒ANC<2.0×109·L-1，>1歲的兒童或成人ANC<1.5×109·L-1 [1, 2]。根據病程分為急性和慢性中性粒細胞減少癥。ANC<1.5×109·L-1，并且持續(xù)時間>3個月，可診斷為慢性中性粒細胞減少癥。如ANC<0.5×109·L-1，并且持續(xù)時間>3個月，伴有高感染風險或潛在惡變傾向，可診斷為嚴重慢性中性粒細胞減少癥。造成慢性中性粒細胞減少癥的原因包括：骨髓中性粒細胞生成減少、外周中性粒細胞消耗增多(如感染或脾隔離)和中性粒細胞破壞增多(多由自身免疫引起)，其中骨髓中性粒細胞生成或釋放減少的患者更易發(fā)生反復感染[3]。嚴重慢性中性粒細胞減少癥包括重型先天性中性粒細胞減少癥(SCN)、周期性中性粒細胞減少癥(CyN)、免疫介導的中性粒細胞減少癥和慢性特發(fā)性中性粒細胞減少癥[3]。

CN是由先天性基因缺陷引起的以慢性中性粒細胞減少為特征的一組遺傳異質性疾病?；颊咄庵苎h(huán)ANC減少，可呈持續(xù)性、間歇性或周期性。根據ANC減少程度，分為重度、中度和輕度(ANC分別為<0.5×109·L-1、～1.0×109·L-1和～1.5×109·L-1)。除血液系統(tǒng)外，還可累及其他系統(tǒng)，包括中樞神經系統(tǒng)、心臟、胰腺、皮膚和肌肉等。與急性中性粒細胞減少癥相比，除ANC偏低以外，SCN具有早發(fā)的反復感染、骨髓粒細胞成熟障礙等特征[1]。

SCN是一類罕見的血液系統(tǒng)生成障礙性疾病，發(fā)病率約為1/200 000[4]，多種基因突變均可以導致SCN，患者骨髓早/中幼粒細胞成熟障礙，細菌感染發(fā)生較早，感染風險較高，部分病例容易演變?yōu)榧毙运杓毎籽?AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)[5, 6]。ELANE、Gfi-1、HAX1、G6PC3、VPS45、JAGN1、CSF3R等多種基因突變均可引起SCN，其中ELANE基因突變最常見，占60%左右[7]。ELANE基因突變還可引起CyN，患者外周血ANC呈周期性變化，一般為21 d，ANC低谷期持續(xù)4～6 d，ANC最低可檢測不到[3, 8, 9]。

2 髓系發(fā)育及轉錄調控

如圖1所示，造血干細胞(HSC)經過多能祖細胞(MPP)、共同髓系祖細胞(CMP)、粒細胞/巨噬細胞祖細胞(GMP)、原始粒細胞(Myeloblast)、早幼粒細胞、中幼粒細胞、晚幼粒細胞，最終發(fā)育為成熟的桿狀核粒細胞及分葉核粒細胞。從中幼粒細胞階段開始，根據粒細胞胞漿內產生的特殊顆粒不同，分為中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞。粒細胞分化發(fā)育過程可以分成早期和晚期兩個階段。早期階段從原始粒細胞開始，細胞增殖活躍；初級顆粒產生后進入早幼粒細胞階段；中幼粒細胞階段二級顆粒及特殊顆粒生成，細胞停止分裂。晚期階段，晚幼粒細胞、桿狀核粒細胞和分葉核粒細胞內三級顆粒生成，細胞核型明顯改變。對原始粒細胞進行體外培養(yǎng)能夠產生粒細胞/單核細胞/粒細胞單核細胞集落形成單位(CFU-G/CFU-M/CFU-GM)，分別由粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)、單核細胞-集落刺激因子(M-CSF)、粒細胞單核細胞-集落刺激因子(GM-CSF)誘導，說明粒細胞系和單核細胞系具有高度同源性，也解釋了為何CN患者總伴隨單核細胞異常。骨髓細胞的譜系形成與分化過程受到嚴格調控，細胞因子和轉錄因子是決定髓系分化成熟的關鍵[10, 11]。

調控髓系基因表達的轉錄因子在粒細胞分化早期主要為C/EBPα(CCAAT/enhancer binding protein α)、PU.1、CBF(core binding factors)、c-Myb，晚期主要為C/EBPε、PU.1、 CDP(CCAAT displacement protein)、Gfi-1。早期階段C/EBPα∶PU.1比值決定了共同CMP分化的方向，比值升高促使CMP向粒細胞系分化，反之則向單核細胞分化[12, 13]。不同階段表達的不同轉錄因子能夠促進粒細胞內相應顆粒的產生(圖1B)[14]。此外,需要注意的是，應激狀態(tài)下的中性粒細胞生成主要受C/EBPβ和STAT5的調控。

與轉錄因子對髓細胞分化命運確定性的調控不同，細胞因子的調控更像隨機產生的。不同造血細胞因子構成的微環(huán)境促使骨髓細胞向著不同方向分化，其中G-CSF、GM-CSF和IL-3是調控髓系分化發(fā)育最重要的細胞因子(圖1A)[15]。

圖1骨髓中性粒細胞分化發(fā)育及其調控圖

注 A：骨髓細胞分化圖，骨髓細胞在不同造血細胞因子和轉錄因子調控下向不同方向分化；B：中性粒細胞發(fā)育圖

G-CSF通過與其受體(G-CSFR)結合激活一系列信號通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK、PI3K-PKB/Akt和MYC(c-Myc)通路(圖2)[16]。G-CSFR是一種含有813個氨基酸的膜蛋白，其胞漿區(qū)部分含有188個氨基酸，近細胞膜端有2個保守序列(Box1和Box2)，與有絲分裂相關，細胞膜遠端有一個保守性低的Box3序列，主要負責傳遞信號。此外，它還有4個酪氨酸(Y)殘基，當G-CSF與G-CSFR結合后這些酪氨酸殘基會快速磷酸化，激活下游的信號分子。研究發(fā)現(xiàn)，不同的信號通路是由不同的酪氨酸殘基激活的，如Y704、Y744和Y729可以激活Stat3，Y704和Y764可以激活SHP2/Grb2。Y764對Grb/p90復合體的形成和p21的激活也必不可少。在G-CSFR第650位色氨酸(W650)影響下，Jak2和/或其他Jak激酶可以與Box1和Box2中間部分結合，激活Stat1、Stat5和c-Rel。

圖2G-CSFR信號通路圖[3]

注 G-CSF通過與G-CSFR結合激活下游多條信號通路，包括JAK/STAT、 Ras/MAPK、PI3K-PKB/Akt等

G-CSFR還可以激活Src激酶(Lyn和Hck)、Syk激酶、3’-磷酸肌醇激酶(PI3K)，PI3K進一步激活PKB/Akt通路[16]。SHIP蛋白可以水解PI3K。SHIP蛋白缺陷小鼠的PKB/Akt激酶活性增加，表現(xiàn)出骨髓細胞病態(tài)增生，脾腫大、淋巴結病和重要器官骨髓細胞浸潤[17]。

研究表明，CN患者的G-CSFR通路下游受損或異常活化，如HCLS1蛋白、中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)表達和功能降低，其中髓系特異性轉錄因子LEF-1低表達導致PU.1的表達升高，加之C/EBPα本身表達降低，從而導致C/EBPα∶PU.1比例降低，CMP向單核細胞系分化增多而向粒細胞系分化減少。此外，NAMPT/NAD(+)/SIRT通路調節(jié)的代償性升高可持續(xù)激活應激狀態(tài)下的中性粒細胞生成[18]。CN患者骨髓細胞學染色常表現(xiàn)出早幼粒細胞成熟障礙，粒系細胞計數(shù)原始粒細胞和早幼粒細胞數(shù)目增多，而中性中幼粒細胞、中性晚幼粒細胞、中性桿狀核粒細胞及中性分葉核粒細胞數(shù)目很少甚至缺如。

3 CN的致病基因和臨床特征

CN目前還沒有統(tǒng)一的分類標準，根據有無血液系統(tǒng)外癥狀分為癥候群性CN和非癥候群性CN兩大類。本文參考Donadieu等的相關綜述文章[19](檢索NCBI數(shù)據庫，檢索至2017年3月)，對迄今為止發(fā)現(xiàn)的24個CN相關的致病基因進行了總結(表1)。

3.1ELANE基因突變導致SCN1和CyNELANE基因突變最早發(fā)現(xiàn)于CyN患者，之后在SCN患者中也有報道[9, 20]。呈常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或散發(fā)性，以點突變居多，目前已發(fā)現(xiàn)超過100個突變位點，散布于組成該基因的5個外顯子區(qū)域，此外還有插入突變、移碼突變、無義突變、剪切位點突變、轉錄起始位點變異以及5'端增強子區(qū)域變異[21, 22]。ELANE基因編碼中性粒細胞內一種絲氨酸蛋白酶即NE，NE貯存于中性粒細胞溶酶體內，能水解細胞外基質和細菌，是中性粒細胞發(fā)揮固有免疫功能的重要武器[23]。

NE作用強大而廣泛，但NE生成過多時是有害的，NE是慢性阻塞性肺病病理過程的關鍵分子[24]。轉錄水平上，ELANE基因mRNA僅在骨髓早幼粒細胞內高表達，此階段為中性粒細胞內特殊顆粒生成旺盛階段，隨后表達量逐漸降低，外周血中成熟中性粒細胞階段ELANE的mRNA表達極低甚至測不出，NE轉錄生成的嚴格調控保證了機體的穩(wěn)態(tài)[25]。

ELANE突變導致CN的分子機制還未定論，目前有三個假說。一是錯誤定位假說，認為AP3能夠運載NE穿越高爾基體到達嗜天青顆粒(中性粒細胞內主要顆粒)，NE的C-末端斷裂突變導致該功能受損，突變后的NE聚集在錯誤的亞細胞結構區(qū)，堆積的蛋白產生細胞毒性從而導致細胞凋亡[26]。二是未折疊蛋白反應(UPR)假說，解釋了中性粒細胞成熟障礙的問題，認為ELANE基因突變導致NE蛋白生成過程中產生折疊錯誤。HSPA5(heat shock 70-kDa protein 5)和XBP1(X-box-binding protein 1)兩種應激標志物的mRNA升高，從而推測突變后的NE引發(fā)了內質網應激反應(ERS)。細胞培養(yǎng)和轉基因小鼠模型表明ERS導致中性粒細胞的自噬和凋亡[27, 28]。三是抑制假說，主要解釋了CyN的發(fā)病機制，認為ELANE突變在中性粒細胞生成調控過程中產生了負反饋，從而對中性粒細胞增殖分化產生周期性損傷，運用數(shù)學模型闡述了CyN 21 d的周期性，另有實驗通過NE蛋白與其轉錄抑制因子Gfi-1進行酵母雙雜交實驗發(fā)現(xiàn)，PFAAP5蛋白能夠與NE相互作用，干擾Gfi-1的轉錄調節(jié)，從而為該假說提供了依據[29]。

3.2Gfi-1基因突變導致SCN2Gfi-1基因突變導致的SCN又稱為SCN2，為常染色體顯性遺傳，發(fā)病率<1/2.2×106，表現(xiàn)為骨髓早/中幼粒細胞成熟障礙伴單核細胞增多。Gfi-1鋅指轉錄抑制因子癌蛋白家族由Gfi-1和Gfi-1B組成，該家族成員具有能與DNA結合的鋅指結構域，通過啟動一系列基因轉錄在造血過程中發(fā)揮廣泛且重要的調控作用。在髓系細胞方面，Gfi-1不僅能夠抑制髓系祖細胞增殖，還決定髓系祖細胞向粒系或單核巨噬細胞系分化。作為粒系特異性ELANE、C/EBPα基因的轉錄抑制因子，Gfi-1間接促進了單核細胞的生成，而其與CXCR4基因相互作用則促進中性粒細胞釋放入外周血循環(huán)。此外，Gfi-1在淋巴系細胞分化發(fā)育增殖等方面也發(fā)揮重要的調節(jié)作用，但是Gfi-1基因突變對淋巴系細胞影響很小。缺乏Gfi-1的小鼠中性粒細胞分化障礙并且T淋巴細胞分化也部分被阻斷。紅系和巨核系則主要受Gfi-1B調控，干擾Gfi-1B會阻斷紅細胞生成，導致胚胎期死亡[30, 31]。

HAX1(HCLS1相關蛋白X-1)是細胞內一種泛表達的多功能蛋白，主要定位于線粒體，也存在于內質網和核內，與信號轉導和控制細胞骨架相關[36]。HAX1最初被認為是HCLS1(HCLS1)的結合蛋白。HCLS1是BCR信號通路上的一種蛋白激酶， 與B細胞分化發(fā)育有關，其表達過高會導致淋巴細胞白血病，而其增強子區(qū)域又能與粒細胞特異性轉錄因子C/EBPα和 C/EBPβ結合。Skokowa等[37]發(fā)現(xiàn)，粒細胞受G-CSF刺激后HCLS1發(fā)生磷酸化，磷酸化的HCLS1與LEF-1(lymphoid-enhancer binding factor 1)結合，并運載LEF-1進入細胞核，LEF-1能夠激活C/EBPα，與粒細胞分化息息相關，HAX1基因突變患者中也可觀察到HCLS1磷酸化受阻，從而解釋了HAX1作為泛表達基因，其基因突變卻可能僅僅導致粒細胞減少癥狀。從HAX1自身角度出發(fā)，HAX1能維持線粒體膜電位，阻止髓細胞凋亡，故目前認為HAX1突變的SCN患者中性粒細胞減少的原因主要是HAX1的抗凋亡功能受損，異位表達HAX1確實可以糾正中性粒細胞凋亡[37]。最近在心肌缺血再灌注損傷患者中發(fā)現(xiàn)，HAX1通過與Hsp90和IRE-1信號抑制劑相互作用，降低了內質網應激反應(ERS)[38]?？赡芙忉屃薊LANE-SCN和HAX1-SCN的重疊表型患者癥狀更輕的現(xiàn)象。

3.4G6PC3基因突變導致SCN4和SLC37A4突變導致糖原累積癥(GSD)1b型(GSD1b) 糖原在肝內分解成6-磷酸葡萄糖，經葡萄糖-6-磷酸酶(G6P)催化脫磷酸基成為葡萄糖，為組織細胞提供能量。G6P是一種定位于內質網膜上由3種蛋白酶組成的復合酶體，其中轉移酶(SLC37A4，G6PT1)和催化酶異常都能引起CN。催化酶由G6PC1、G6PC2和G6PC3組成的基因家族編碼，在不同組織中3個基因表達不同，G6PC1主要在肝臟、腎臟和小腸中表達；G6PC2主要在胰腺中表達；G6PC3廣泛表達于全身。G6PC1基因突變導致GSD1a，SLC37A4基因突變導致GSD1b，G6PC3基因突變導致SCN4[1, 39]。

G6PC3基因突變至今已經報道60多例，為常染色體隱性遺傳，又稱SCN4。G6PC3突變導致酶活性降低或酶穩(wěn)定性降低，引起內質網應激反應，導致細胞凋亡和中性粒細胞活性異常?；颊叱薈N和反復細菌感染之外，還常有間歇性血小板減少、皮膚淺表靜脈凸出、先天性心臟病及泌尿系統(tǒng)異常表現(xiàn)。SCN4臨床表型復雜多樣，可有一些罕見癥狀，如骨髓譜系成熟停滯、無效生成性慢性粒細胞缺乏癥、胸腺發(fā)育不良、炎癥性腸病、原發(fā)性肺動脈高壓、內分泌異常、生長遲緩、輕微面部畸形、骨骼和體表異常等等，也可僅表現(xiàn)為SCN[39]。

GSD1b型是一種由SLC37A4基因突變導致的遺傳代謝性疾病，臨床表現(xiàn)除與GSD1a型類似的肝腫大、發(fā)育異常、空腹低血糖和血脂異常外，還表現(xiàn)出中性粒細胞減少癥和/或中性粒細胞功能障礙，口腔炎、炎癥性腸病的發(fā)生風險較高[40]。GSD1b區(qū)別于其他類型CN的是，GSD1b患者還存在中性粒細胞功能障礙，包括細胞趨化活性、吞噬能力和呼吸爆發(fā)功能降低，而中性粒細胞功能、數(shù)量的異?？赡芘c外周血中性粒細胞過度凋亡有關，而非中性粒細胞成熟障礙[41, 42]。

3.5VPS45突變導致SCN5 囊泡介導的蛋白分選是將細胞內分子分配到不同細胞器的過程，酵母實驗發(fā)現(xiàn)超過40種蛋白分選蛋白與囊泡運輸有關，VPS45基因編碼的Vps45蛋白就是其中之一，能夠將蛋白從高爾基體轉運至反面高爾基網。VPS45基因突變導致常染色體隱性遺傳的SCN5，2013年相繼2篇文獻報道了VPS45基因突變患者會表現(xiàn)出中性粒細胞減少、中性粒細胞功能異常、骨髓纖維化、血小板無力癥和腎肥大等癥狀，且對G-CSF治療無反應?；颊遃ps45及其相關蛋白表達降低，細胞內膜運輸系統(tǒng)發(fā)生異常，VPS45缺陷的中性粒細胞整合素β表達降低，外周血中性粒細胞和骨髓細胞可觀察到加速凋亡現(xiàn)象[43, 44]。還有病例報道VPS45基因突變可能導致神經系統(tǒng)損傷[45]。

3.6JAGN1基因突變導致SCN6JAGN1編碼的Jagunal同源蛋白1參與早期分泌途徑，是G-CSFR信號通路不可或缺的組成部分，對中性粒細胞的分化和存活至關重要。2014年Boztug等[46]發(fā)現(xiàn)9例JAGN1基因純合突變的SCN患者，中性粒細胞表現(xiàn)出超微結構缺陷、顆粒減少、多種蛋白氨基端糖基化和凋亡率增加。同期的小鼠實驗也證實JAGN1基因缺陷使中性粒細胞的固有免疫功能受損，不能有效抵御真菌感染，但是中性粒細胞數(shù)量并沒有減少。此外，GM-CSF可以改善JAGN1突變的人骨髓細胞抗真菌活性，為SCN患者治療提供了新思路[47]。

3.7CSF3R基因突變導致SCN7 CSF3R是G-CSF的受體，其胞外區(qū)含有免疫球蛋白樣結構域、細胞因子受體同源結構域和3個纖連蛋白結構域，其胞內結構域可以活化Janus激酶，激活轉錄因子STAT3和STAT5、Ras/MAPK、PI3K-Akt通路[48]。之前發(fā)現(xiàn)的SCN患者體細胞或者減數(shù)分裂期細胞CSF3R雜合突變通常導致CSF3R胞內區(qū)截短變異，與突變細胞過度增殖及SCN患者白血病轉歸有關[49]。2014年發(fā)現(xiàn)2個家系CSF3R基因功能缺失突變表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳的SCN，其骨髓細胞無成熟障礙，對G-CSF治療無反應[50]。

3.8WASP基因突變導致XLNWAS基因編碼WAS蛋白(WASp)，WAS基因突變對WASp水平影響程度不同，WASp表達水平與疾病的嚴重程度相關，WAS基因突變導致的WASp功能喪失會引起Wiskott-Aldrich綜合征(WAS)，而突變導致的WASp功能增強則會引發(fā)X連鎖中性粒細胞減少癥(XLN)，此外，X連鎖血小板減少癥也可由WAS基因突變引起。WAS是一種罕見的X連鎖原發(fā)性免疫缺陷病，其特征為血小板減少伴體積縮小、濕疹、反復感染并且自身免疫性疾病和淋巴瘤的發(fā)生率增加[51, 52]。

XLN主要特點為外周血中性粒細胞減少，容易發(fā)生細菌感染，可伴有骨髓發(fā)育不良和其他血細胞減少。生理狀態(tài)下，WASp的VCA結構域與GTP酶結合結構域(GBD)的疏水區(qū)結合使得WASp在胞漿內處于自身抑制狀態(tài)，難以與ARP2-ARP3復合物結合來幫助肌動蛋白組成肌絲。編碼VCA結構域的WAS基因突變會干擾自身負反饋抑制，導致WASp持續(xù)高表達，引起中性粒細胞、單核細胞、NK細胞等多種血細胞減少和骨髓發(fā)育不良。XLN比WAS更為罕見，目前只有少數(shù)幾個病例報道了4種突變位點(Leu270Pro、Ser270Pro、Ile276Ser 和 Ile294Thr)，且臨床表型差異較大，其中除Ile294Thr突變位點位于GBD的疏水口袋外，其余突變位點均位于VCA結構域[53, 54]。

3.9 近5年新發(fā)現(xiàn)的致病基因 隨著二代測序技術和生物信息學領域的快速發(fā)展，不斷有新的致病基因被發(fā)現(xiàn)，迄今為止已經報道了24種CN相關致病基因(見表1)。近5年新發(fā)現(xiàn)的基因包括CSF3R(2014年)[50]、CXCR2(2014年)[55]、JAGN1(2014年)[46]、TCIRG1(2014年)[4]、GATA2(2015年)[56]、CLPB(2015年)[57]、EFL1(2017年)[58]、SMARCD2(2017年)[59]。CXCR2是CXCL12的受體，CXCR2突變后成熟中性粒細胞不能正常釋放進入外周血中，導致無效生成性慢性中性粒細胞減少癥[55]。TCIRG1(T Cell Immune Regulator 1)編碼V-ATP酶的1個亞基，能調節(jié)細胞內pH水平，其突變可導致常染色體顯性遺傳的SCN[4]。GATA2是一種鋅指轉錄因子，對胚胎期造血和淋巴管生成至關重要，其突變可以導致多種臨床表型，對分枝桿菌、病毒和真菌易感，CN和/或再生障礙性貧血患者中的突變率達10%，其致病性突變多在內含子調節(jié)區(qū)域和外顯子5’端[56]。CLBP編碼酪蛋白水解肽酶B同源體，屬AAA+蛋白家族成員，其突變導致CN、智力低下、漸進性腦萎縮、運動障礙、白內障和3-甲基戊二酸尿癥[57]。EFL1與SBDS基因類似，都編碼核糖體蛋白，調控RNA表達，表現(xiàn)為Shwachman-Diamond綜合征2型[58]。SMARCD2編碼 SWI/SNF蛋白家族成員，通過對染色體進行重塑參與特定基因的轉錄，如CEBPε轉錄，SMARCD2突變患者中性粒細胞內無特殊顆粒[59]。

近期有學者提出用臨床癥狀評分的方法來初步鑒別CN與普通的慢性粒細胞減少癥[60]，以此為基礎建立CN相關基因篩查方案，以提高CN的臨床檢出率，而通過全外顯子/宏基因組測序則可能發(fā)現(xiàn)更多的CN致病基因。

3.10 良性中性粒細胞減少 臨床還發(fā)現(xiàn)一類特殊的CN，程度較輕，ANC(0.5～1.5)×109·L-1,不會引起骨髓細胞學改變，也沒有細菌或真菌感染的風險，具有明顯的種族相關性，在美國黑人群體占4.5%，白人群體占0.8%，DARC基因多態(tài)性可引起該現(xiàn)象[61]。

4 治療和轉歸

4.1 G-CSF 幾乎所有的SCN和CyN患者確診后均會使用G-CSF，用于提高和維持ANC>1.0×109·L-1。自1987年G-CSF用于治療CN后，患者預后和生存質量得到極大改善。最初接受G-CSF治療的患者，ANC中位數(shù)從0.129×109·L-1升高至2.125×109·L-1。G-CSF劑量在1～120 μg·kg-1·d-1可升高和維持ANC在1.0 × 109·L-1水平，絕大多數(shù)患者在25 μg·kg-1·d-1以下即有效[62-65]。一般CyN患者G-CSF起始劑量為1～3 μg·kg-1·d-1，SCN患者起始劑量為5 μg·kg-1·d-1，每日皮下注射，10～14 d內逐漸提高劑量直至ANC> 1.0 × 109·L-1。G-CSF常見不良反應包括骨痛、頭痛、肌痛等，按推薦劑量使用一般可以避免[66]。當G-CSF劑量超過50 μg·kg-1·d-1，而ANC仍<0.5 × 109·L-1時，則認為患者對G-CSF無反應，也有專家認為G-CSF劑量達25 μg·kg-1·d-1就可以判定患者無反應或者反應差(www.depts.washington.edu/registry/ www.scnir.org)。使用G-CSF雖然能提高ANC數(shù)量，但部分患者仍會有感染癥狀，如口腔炎、牙齦炎等，需要聯(lián)合抗生素治療，并堅持日?？谇蛔o理。G-CSF在提高外周血中性粒細胞數(shù)量同時也帶來了一定風險。據統(tǒng)計，使用G-CSF會增加平均每年2.3%的AML轉化風險[67]。國際重癥慢性中性粒細胞減少癥登記處(SCNIR)、法國重癥慢性中性粒細胞減少癥登記處(SCNFR)和瑞典群體的報告，啟動G-CSF 治療15 年后，SCN患者發(fā)生MDS/AML 累計發(fā)病率分別為22%、8.1% 和31%[68]。對G-CSF無反應患者和轉化為MDS/AML患者，造血干細胞移植(HSCT)是目前唯一的治療途徑[69]。

4.2 HSCT HSCT適用于對G-CSF無反應和易轉化為MDS/AML的CN患者，但是何時為干細胞移植的最佳時機還未有定論。無惡變的患者移植后效果理想，無病生存率可達75%，移植成功的CN患者外周血中性粒細胞數(shù)量可以恢復正常，而不需要使用G-CSF。但是HSCT治療的風險較高，因此對G-CSF無反應患者推薦HSCT治療時需謹慎，而轉化為AML/MDS的患者，如若不進行HSCT治療，其生存率將大幅降低。自2001年對CN患者HSCT治療的化療方案、手術時機和術前準備進行相關調整后，患者手術后生存率極大提高，SCNIR歐洲登記處報道患者的5年生存率達到80%[70]。

此外，有研究報道，NE抑制劑(西維來司他)能夠使ELANE基因突變患者來源的iPS細胞克服早幼粒細胞成熟障礙而分化為成熟中性粒細胞[71, 72]，而維生素B3則可以通過激活NAMPT/SIRT通路促進應激狀態(tài)下的骨髓中性粒細胞生成[73]，為CN患者的臨床治療提供了新思路。