張旋，代行龍，周海，張策，雷青，沈正海，林艷蘋，李梅，高屹

（云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 1.結(jié)直腸外科 3.癌癥中心辦公室 4.胸外科 5.中西醫(yī)結(jié)合科，云南 昆明650118；2.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胃腸外科，重慶 400016）

結(jié)直腸癌在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和病死率均位于惡性腫瘤第三位[1]。全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME)手術(shù)是治療直腸癌最直接有效的手段。直腸癌早期多無明顯癥狀，確診時多為進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）。隨著治療理念的日益更新以及精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來，直腸癌的治療策略發(fā)生了天翻地覆的變化。術(shù)前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）已成為治療LARC的標(biāo)準(zhǔn)方案，其優(yōu)勢在于：縮小瘤體，降低分期，提高手術(shù)R0切除率及保肛率，降低局部復(fù)發(fā)率，使部分患者達(dá)到臨床甚至病理完全緩解（pathological complete response，pCR）[2]。對于LARC, NCRT聯(lián)合TME手術(shù)是目前推薦的金標(biāo)準(zhǔn)治療模式[3]。然令人遺憾的是，根治性手術(shù)難免存在手術(shù)創(chuàng)傷大，各種并發(fā)癥多，遠(yuǎn)期的排尿及性功能障礙，尤其是伴隨永久性造瘺的心理負(fù)擔(dān)[4]。文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道NCRT后約20～30%患者達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），術(shù)后約有5%～44%患者達(dá)到pCR，且pCR患者在腫瘤局部控制及遠(yuǎn)期生存明顯獲益。2002年，Nakagawa等[7]首次提出對于NCRT后達(dá)到cCR的患者采取非手術(shù)治療的理念。Habr-Gama等[8]于2004年首次報(bào)道了“等待觀察”（Wait-and-See，W&S）策略的臨床研究；不久，Appelt等[9]提出可通過高劑量的放化療來提高cCR，并又命名為“Watchful Waiting”策略。隨后，Habr-Gama等[10]又報(bào)道了采用W&S策略后復(fù)發(fā)的患者及時手術(shù)同樣可以有效控制腫瘤的局部復(fù)發(fā)（local recurrence，LR）。

對于這些cCR的患者是否可以避免創(chuàng)傷性手術(shù)而采用W&S策略，成為了近年來結(jié)直腸外科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究根據(jù)NCRT后達(dá)到cCR分為W&S策略組（W&S）和根治性手術(shù)組（radical surgery，RS），比較兩組在LR，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（distant metastasis，DM或DM+LR），腫瘤相關(guān)死亡（cancer-related death，CRD），2、3、5年無疾病進(jìn)展生存期（disease-free survival，DFS），2、3、5年總體生存期（overall survival，OS）的差異進(jìn)而驗(yàn)證W&S策略的安全性及可行性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Pubmed、Ovid、EMbase、Cochrane Library，時間限截止到2018年2月，檢索語種為英文，英文檢索詞包括：rectal cancer、rectal carcinoma、rectal neoplasms、watch and wait、wait and see、watchful waiting、nonoperative、complete response、clinical complete response、neoadjuvant chemoradiotherapy、preoperative chemoradiotherapy ”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 研究對象必須是接受長程N(yùn)CRT 的直腸癌患者；⑵ 均獲得cCR；⑶ 國外公開發(fā)表關(guān)于W&S策略與根治性TME手術(shù)治療直腸癌的英文文獻(xiàn)；⑷ 文獻(xiàn)至少提供包含任意4項(xiàng)評價指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 研究對象為未完全獲得cCR的直腸癌患者；⑵ 未進(jìn)行NCRT；⑶ 無法提取足夠數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑷ 同一作者或同一研究單位重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立提取，如有分歧通過討論解決，必要時和第3位高年資研究者商討解決。提取信息：⑴ 一般資料為研究者、國家、發(fā)表年代、TNM分期、腫瘤位置、樣本量、性別比例、放化療方案、研究類型等。⑵ 觀察指標(biāo)有：LR；DM或DM+LR；CRD；2、3、5年DFS ；2、3、5年OS。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本研究納入的文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non-randomized controlled trial，NRCT），故采用改良紐卡斯?fàn)栦滋A量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]進(jìn)行評價，主要包括研究對象的選擇、組間可比性和結(jié)果或暴露評估3個指標(biāo)；NOS以☆代表分值，滿分為9☆，1～3☆為低質(zhì)量，4～6☆為中質(zhì)量，7～9☆為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Stata/SE12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用風(fēng)險比（risk ratio，RR）及95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95% CI）表示。各研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行評價，若納入研究間無明顯異質(zhì)性（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析；若存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析為依次排除單個研究后重新進(jìn)行Meta分析，估計(jì)綜合效應(yīng)大小。同時使用Egger和Begger檢驗(yàn)繪制并分析漏斗圖的對稱性，從而評估有無發(fā)表偏移[12]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索詞及上述篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11篇NRCT[8,13-22]。其中，3篇為回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study，RCS），8篇為前瞻性隊(duì)列研究（prospective cohort study，PCS），文獻(xiàn)篩選流程見圖1。共納入847例患者，W&S組378例，RS組469例，納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評價見表1，納入文獻(xiàn)中兩組之間的復(fù)發(fā)及生存資料見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料及質(zhì)量評分Table 1 The general data and quality scores of the included studies

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料及質(zhì)量評分（續(xù)）Table 1 The general data and quality scores of the included studies (continued)

表2 納入文獻(xiàn)中患者的復(fù)發(fā)與生存資料Table 2 Data of recurrence and survival of the patients in the included studies

表2 納入文獻(xiàn)中患者的復(fù)發(fā)與生存資料（續(xù)）Table 2 Data of recurrence and survival of the patients in the included studies (continued)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 LR10篇文獻(xiàn)[8,13-21]報(bào)道了LR，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.964，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，W&S組LR明顯高于RS組（RR=6.20，95% CI=2.68～14.30，P=0.000）（圖2）。

圖2 W&S組與RS組LR比較Figure 2 Comparison of the LR between W&S group and RS group

2.2.2 DM或DM+LR10篇文獻(xiàn)[8,13-21]報(bào)道了DM或DM+LR，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.719，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組在DM或DM+LR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.91，95% CI=0.52～1.58，P=0.730）（圖3）。

圖3 W&S組與RS組DM或DM+LR比較Figure 3 Comparison of the DM or DM+LR between W&S group and RS group

2.2.3 CRD6篇文獻(xiàn)[8,15,17-18,20-21]報(bào)道了CRD，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.154，I2=42.9%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組在CRD的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.83，95% CI=0.37～1.87，P=0.658）（圖4）。

2.2.4 2年DFS9篇文獻(xiàn)[8,13-15,17-19,21-22]報(bào)道了2年DFS，各研究間無明顯異質(zhì)性 (P=0.087,I2=43.7%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組在2年DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01,95%CI= 0.96～1.07, P=0.588)。（圖5）。

2.2.5 2年OS8篇文獻(xiàn)[8,13-15,17-18,20,22]報(bào)道了2年OS，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.120，I2=48.5%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示W(wǎng)&S組2年OS高于RS組（RR=1.05，95% CI=1.01～1.10，P=0.029）（圖6）。

2.2.6 3年DFS6篇文獻(xiàn)[8,17-19,21-22]報(bào)道了3年DFS，各研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.028，I2=60.2%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組在3年DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.99，95% CI=0.89～1.10，P=0.083）（圖7）。

圖4 W&S組與RS組CRD比較Figure 4 Comparison of the CRD between W&S group and RS group

圖5 W&S組與RS組2年DFS比較Figure 5 Comparison of the 2-year DFS between W&S group and RS group

圖6 W&S組與RS組2年OS比較Figure 6 Comparison of the 2-year OS between W&S group and RS group

圖7 W&S組與RS組3年DFS比較Figure 7 Comparison of the 3-year DFS between W&S group and RS group

2.2.7 3年OS5篇文獻(xiàn)[8,17-18,20,22]報(bào)道了3年OS，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.524，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示W(wǎng)&S組3年OS高于RS組（RR=1.09，95% CI=1.03～1.15，P=0.004）（圖8）。

圖8 W&S組與RS組3年OS比較Figure 8 Comparison of the 3-year OS between W&S group and RS group

2.2.8 5年DFS4篇文獻(xiàn)[8,17-18,21]報(bào)道了5年DFS，各研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.088，I2=54.2%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組在5年DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.95，95% CI=0.84～1.08，P=0.435）（圖9）。

圖9 W&S組與RS組5年DFS比較Figure 9 Comparison of the 5-year DFS between W&S group and RS group

2.2.9 5年OS5篇文獻(xiàn)[8,17-18,20-21]報(bào)道了5年OS，各研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.026，I2=63.9%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組在5年OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.02，95% CI=0.93～1.12，P=0.674）（圖10）。

圖10 W&S組與RS組5年OS比較Figure 10 Comparison of the 5-year OS between W&S group and RS group

2.3 異質(zhì)性及敏感性分析

研究結(jié)果顯示3年DFS、5年DFS及5年OS出現(xiàn)異質(zhì)性，究其原因與納入文獻(xiàn)量、標(biāo)本量較少有關(guān)，同時各個試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量也有差異，故在臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面均可能存在異質(zhì)性。所有評價指標(biāo)采用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型兩者相互替換分析后得出的結(jié)論一致，且將每個納入研究逐一排除后的分析結(jié)果也一致，說明該研究穩(wěn)定性好，分析結(jié)果可靠性較高。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以兩組LR做漏斗圖繪制分析，所納入的相關(guān)文獻(xiàn)全部在95% CI內(nèi)且分布均勻?qū)ΨQ，表明無明顯發(fā)表偏倚（圖11）。

圖11 兩組LR漏斗圖 A：Begger檢驗(yàn)；B：Egger檢驗(yàn)Figure 11 Funnel plots for LR of the two groups A: Begg’s test; B: Egger’s test

3 討 論

外科學(xué)誕生之日起，風(fēng)險、創(chuàng)傷、疼痛和瘢痕就始終伴隨著手術(shù)，如何最大程度地減輕手術(shù)對患者造成的生理和心理上的創(chuàng)傷一直是外科醫(yī)生思考的問題[2]。2004年，Habr-Gama等[8]率先提出了W&S策略，認(rèn)為NCRT后經(jīng)過嚴(yán)格的臨床評估確定達(dá)到cCR的直腸癌患者可以避免RS，尤其是手術(shù)可能導(dǎo)致肛門括約肌功能喪失者，而采取密切觀察隨訪若發(fā)現(xiàn)LR，及時采取補(bǔ)救性措施，這無疑避免了手術(shù)伴隨的風(fēng)險及并發(fā)癥，同時給部分不接受肛門切除的患者帶來了希望的曙光。

通常認(rèn)為NCRT后無腫瘤殘余的臨床、腸鏡及影像學(xué)證據(jù)則認(rèn)為達(dá)到cCR[17]，而pCR通常被定義為NCRT后手術(shù)切除標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)任何殘余腫瘤細(xì)胞或者陽性淋巴結(jié)（ypT0N0M0）[23]。目前對cCR定義缺乏統(tǒng)一認(rèn)識，初步總結(jié)為：⑴ 直腸指檢未捫及腫瘤；⑵ 腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)腫塊、結(jié)節(jié)，潰瘍或僅見瘢痕或紅斑，且活檢為陰性；⑶ CT、MRI、直腸超聲（EUS）等影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余以及可疑腫大淋巴結(jié)。文獻(xiàn)報(bào)道，NCRT后血清CEA＜5 ng/dL是直腸癌預(yù)后良好的因素，與腫瘤完全消退有關(guān)，因此，血清CEA＜5 ng/dL是定義cCR的重要組成部分[24]。直腸指檢是一項(xiàng)重要的臨床手段，但是可能因直腸局部的炎癥和纖維化常被誤認(rèn)為是癌癥殘留，單獨(dú)應(yīng)用直腸指診以判定 cCR 的準(zhǔn)確性僅為 21%[25]。此外，腸鏡雖便于直視下觀察腫瘤及對可疑病灶取活檢，但是腸鏡活檢并不能判斷NCRT后淋巴結(jié)情況。NCRT可能會引起直腸局部纖維化，而為了評估淋巴結(jié)情況，影像學(xué)檢查就顯得尤為重要，其中EUS、MRI，CT對腸周浸潤的敏感性分別為90%，82%和79%；對淋巴結(jié)陽性檢出敏感性分別為67%，66%和55%，特異性分別為78%，76%和74%，對鄰近器官侵犯敏感性分別為：70%，74%和72%[26]。腸鏡送病檢結(jié)合PET-CT/CT，評估cCR的準(zhǔn)確度可達(dá)91%[27]。而腸鏡結(jié)合功能MRI（DWI）可精確評估腫瘤對NCRT的反應(yīng)程度，對預(yù)測cCR 的準(zhǔn)確度可達(dá)98%[28]。因此，評估cCR必須由外科、內(nèi)窺鏡和放射科醫(yī)師綜合評估。Habr-Gama等[29]表示：行NCRT后最短間隔6～8周或更長間隔行cCR評估，并對cCR者推薦采取W&S策略，每2～6個月規(guī)律體檢和復(fù)查影像。若10周后有可疑殘余病灶則行局部切除（local excision，LE），切除后病理若為ypT0期，則繼續(xù)觀察等待并嚴(yán)密規(guī)律隨訪。所有采取W&S策略的患者隨訪1年仍無疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)證據(jù)，則定義為持續(xù)cCR。而其余未獲得cCR的患者，則行補(bǔ)救性手術(shù)。

有研究[30]報(bào)道了488例患者接受NCRT，術(shù)前有19%患者診斷為cCR，而術(shù)后僅約10%患者最終診斷為pCR。此外，pCR患者仍然有5%～9%存在累及淋巴結(jié)風(fēng)險[6]。因此，就選擇W&S策略的cCR患者而言，腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險可能更高，故制定嚴(yán)格、周密的隨訪體系顯得尤為重要。通常建議由1～2名專業(yè)的外科醫(yī)生于治療后第1年內(nèi)每1～3個月重復(fù)進(jìn)行1次包括體格檢查、直腸指檢、血清CEA測定，腸鏡（必要時送病檢），每6個月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查，包括全腹部及盆腔CT、MRI等，第2年內(nèi)每3～6個月隨訪1次；第3～5年每6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。

本Meta分析結(jié)果顯示：W&S組局部復(fù)發(fā)率明顯高于RS組。毫無疑問，達(dá)cCR患者采取W&S策略后LR是不可避免的。其LR率從5%～60%不等，其中約34%發(fā)生在NCRT后1年內(nèi)[22]。W&S出現(xiàn)LR后的補(bǔ)救策略主要包括LE、RS、短程放療等。研究[8,13]表明：采取WAS策略后LR的最常見部位為直腸腔內(nèi)復(fù)發(fā)，而NCRT并不破壞直腸癌患者系膜的完整性，及時發(fā)現(xiàn)LR并采取補(bǔ)救性手術(shù)，90%以上復(fù)發(fā)患者仍可達(dá)到R0切除，同時可以有效控制局部復(fù)發(fā)（94%），并增加保肛率（78%）[2]。既往一篇納入71例LR患者（18例行LE，44例行RS）的研究[31]表明：cCR采取W&S策略后LR患者，其LE組與RS組長期生存無顯著差異（logrank=2.99，P=0.0838）；而LE卻避免了RS的術(shù)后并發(fā)癥及永久性結(jié)腸造瘺，且生活質(zhì)量高于RS組。故對于部分LR患者，LE不失為一種首選的補(bǔ)救性措施。因此，對cCR采取W&S策略LR患者進(jìn)行全面、謹(jǐn)慎評估，為臨床決策提供依據(jù)，并選擇適合的補(bǔ)救措施，從而避免漏治或過度的RS。

關(guān)于DM，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明DM的發(fā)生與兩組治療方式無明顯相關(guān)，即DM與是否行RS無關(guān)。有觀點(diǎn)[31]認(rèn)為：無論原發(fā)腫瘤是否切除，都有可能發(fā)生DM，這可能是腫瘤的特定生物學(xué)行為所致，即腫瘤在形成、發(fā)生發(fā)展的過程中癌細(xì)胞可能通過突破血管、淋巴管及脫落等，從而在合適的時機(jī)合適的部位發(fā)生轉(zhuǎn)移。

與RS組相比，W&S組有相似的CRD，2、3、5年DFS和5年OS，且2、3年OS更高。兩組間DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而短期OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析其原因：⑴ 主要由非腫瘤相關(guān)因素如術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致RS組短期OS降低；⑵ DFS和OS兩者間比較具有一定差異性，如2年DFS納入了9篇研究，其中有8篇數(shù)據(jù)可進(jìn)行對比分析，而2年OS納入了8篇，但其中僅有4篇數(shù)據(jù)可進(jìn)行分析，故兩者間納入文獻(xiàn)量不同、樣本量不同，且各研究間各自的組間條件不相等，因此導(dǎo)致DFS和OS結(jié)果存在一定差距。當(dāng)然，該結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。但是也潛在表明對于cCR患者采取W&S策略安全可行，未來前景可觀。然而本研究也有一些局限性，比如納入文獻(xiàn)數(shù)量不算多，采取W&S策略組樣本量偏少，且缺乏RCTs；其次，納入文獻(xiàn)中的直腸腫瘤距肛緣位置、NCRT具體方案等因素存在一定差異，導(dǎo)致了兩組比較的不平等性。

筆者對這一新興策略有幾點(diǎn)理解：⑴ 其主要優(yōu)勢并非改善腫瘤長期預(yù)后，而是在于避免手術(shù)及其嚴(yán)重并發(fā)癥以及永久性造瘺。⑵ 其適應(yīng)人群應(yīng)當(dāng)更具針對性：在并發(fā)癥方面，高齡患者接受W&S策略的獲益可能較低齡人群更顯著，尤其是對于年紀(jì)＞80歲患者來說可以從這項(xiàng)策略中明顯獲益[32]；而在避免永久性造瘺方面，年輕患者的需求可能更能滿足，有文獻(xiàn)[22]對3年無永久性造瘺生存期進(jìn)行報(bào)道：W&S組vs.RS組為74% vs.47%（log-rank，P＜0.0001）。⑶ 其目前難點(diǎn)在于如何更加精準(zhǔn)評估cCR，以及采取該策略的患者是否配合及接受嚴(yán)密隨訪。

綜上所述，非手術(shù)W&S策略極大地顛覆了傳統(tǒng)的直腸癌治療理念，而直腸癌患者行NCRT后達(dá)cCR選擇W&S策略是安全可行的，它的出現(xiàn)或許是一種新的直腸癌管理策略，并將促使結(jié)直腸外科進(jìn)入下一個嶄新的個體化精準(zhǔn)“無創(chuàng)”時代。然不可忽略的是，必須嚴(yán)格、謹(jǐn)慎地評估其是否達(dá)到cCR，以及必須制定嚴(yán)密、規(guī)范的隨訪體系。同時，亟待未來大樣本、多中心、前瞻性臨床隨機(jī)對照研究對采取W&S策略患者的遠(yuǎn)期結(jié)局加以驗(yàn)證。