張旋,代行龍,周海,張策,雷青,沈正海,林艷蘋,李梅,高屹
(云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 1.結(jié)直腸外科 3.癌癥中心辦公室 4.胸外科 5.中西醫(yī)結(jié)合科,云南 昆明650118;2.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胃腸外科,重慶 400016)
結(jié)直腸癌在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和病死率均位于惡性腫瘤第三位[1]。全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)手術(shù)是治療直腸癌最直接有效的手段。直腸癌早期多無明顯癥狀,確診時多為進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer,LARC)。隨著治療理念的日益更新以及精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來,直腸癌的治療策略發(fā)生了天翻地覆的變化。術(shù)前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)已成為治療LARC的標(biāo)準(zhǔn)方案,其優(yōu)勢在于:縮小瘤體,降低分期,提高手術(shù)R0切除率及保肛率,降低局部復(fù)發(fā)率,使部分患者達(dá)到臨床甚至病理完全緩解(pathological complete response,pCR)[2]。對于LARC, NCRT聯(lián)合TME手術(shù)是目前推薦的金標(biāo)準(zhǔn)治療模式[3]。然令人遺憾的是,根治性手術(shù)難免存在手術(shù)創(chuàng)傷大,各種并發(fā)癥多,遠(yuǎn)期的排尿及性功能障礙,尤其是伴隨永久性造瘺的心理負(fù)擔(dān)[4]。文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道NCRT后約20~30%患者達(dá)到臨床完全緩解(clinical complete response,cCR),術(shù)后約有5%~44%患者達(dá)到pCR,且pCR患者在腫瘤局部控制及遠(yuǎn)期生存明顯獲益。2002年,Nakagawa等[7]首次提出對于NCRT后達(dá)到cCR的患者采取非手術(shù)治療的理念。Habr-Gama等[8]于2004年首次報(bào)道了“等待觀察”(Wait-and-See,W&S)策略的臨床研究;不久,Appelt等[9]提出可通過高劑量的放化療來提高cCR,并又命名為“Watchful Waiting”策略。隨后,Habr-Gama等[10]又報(bào)道了采用W&S策略后復(fù)發(fā)的患者及時手術(shù)同樣可以有效控制腫瘤的局部復(fù)發(fā)(local recurrence,LR)。
對于這些cCR的患者是否可以避免創(chuàng)傷性手術(shù)而采用W&S策略,成為了近年來結(jié)直腸外科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究根據(jù)NCRT后達(dá)到cCR分為W&S策略組(W&S)和根治性手術(shù)組(radical surgery,RS),比較兩組在LR,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(distant metastasis,DM或DM+LR),腫瘤相關(guān)死亡(cancer-related death,CRD),2、3、5年無疾病進(jìn)展生存期(disease-free survival,DFS),2、3、5年總體生存期(overall survival,OS)的差異進(jìn)而驗(yàn)證W&S策略的安全性及可行性。
檢索Pubmed、Ovid、EMbase、Cochrane Library,時間限截止到2018年2月,檢索語種為英文,英文檢索詞包括:rectal cancer、rectal carcinoma、rectal neoplasms、watch and wait、wait and see、watchful waiting、nonoperative、complete response、clinical complete response、neoadjuvant chemoradiotherapy、preoperative chemoradiotherapy ”。
納入標(biāo)準(zhǔn):⑴ 研究對象必須是接受長程N(yùn)CRT 的直腸癌患者;⑵ 均獲得cCR;⑶ 國外公開發(fā)表關(guān)于W&S策略與根治性TME手術(shù)治療直腸癌的英文文獻(xiàn);⑷ 文獻(xiàn)至少提供包含任意4項(xiàng)評價指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴ 研究對象為未完全獲得cCR的直腸癌患者;⑵ 未進(jìn)行NCRT;⑶ 無法提取足夠數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);⑷ 同一作者或同一研究單位重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。
由2位研究者獨(dú)立提取,如有分歧通過討論解決,必要時和第3位高年資研究者商討解決。提取信息:⑴ 一般資料為研究者、國家、發(fā)表年代、TNM分期、腫瘤位置、樣本量、性別比例、放化療方案、研究類型等。⑵ 觀察指標(biāo)有:LR;DM或DM+LR;CRD;2、3、5年DFS ;2、3、5年OS。
本研究納入的文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對照試驗(yàn)(non-randomized controlled trial,NRCT),故采用改良紐卡斯?fàn)栦滋A量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[11]進(jìn)行評價,主要包括研究對象的選擇、組間可比性和結(jié)果或暴露評估3個指標(biāo);NOS以☆代表分值,滿分為9☆,1~3☆為低質(zhì)量,4~6☆為中質(zhì)量,7~9☆為高質(zhì)量。
應(yīng)用Stata/SE12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用風(fēng)險比(risk ratio,RR)及95%可信區(qū)間(95%confidence interval,95% CI)表示。各研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行評價,若納入研究間無明顯異質(zhì)性(I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型分析;若存在明顯異質(zhì)性(I2>50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析為依次排除單個研究后重新進(jìn)行Meta分析,估計(jì)綜合效應(yīng)大小。同時使用Egger和Begger檢驗(yàn)繪制并分析漏斗圖的對稱性,從而評估有無發(fā)表偏移[12]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
根據(jù)檢索詞及上述篩選標(biāo)準(zhǔn),最終納入11篇NRCT[8,13-22]。其中,3篇為回顧性隊(duì)列研究(retrospective cohort study,RCS),8篇為前瞻性隊(duì)列研究(prospective cohort study,PCS),文獻(xiàn)篩選流程見圖1。共納入847例患者,W&S組378例,RS組469例,納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評價見表1,納入文獻(xiàn)中兩組之間的復(fù)發(fā)及生存資料見表2。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process
表1 納入文獻(xiàn)的一般資料及質(zhì)量評分Table 1 The general data and quality scores of the included studies
表1 納入文獻(xiàn)的一般資料及質(zhì)量評分(續(xù))Table 1 The general data and quality scores of the included studies (continued)
表2 納入文獻(xiàn)中患者的復(fù)發(fā)與生存資料Table 2 Data of recurrence and survival of the patients in the included studies
表2 納入文獻(xiàn)中患者的復(fù)發(fā)與生存資料(續(xù))Table 2 Data of recurrence and survival of the patients in the included studies (continued)
2.2.1 LR10篇文獻(xiàn)[8,13-21]報(bào)道了LR,各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.964,I2=0.0%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,W&S組LR明顯高于RS組(RR=6.20,95% CI=2.68~14.30,P=0.000)(圖2)。
圖2 W&S組與RS組LR比較Figure 2 Comparison of the LR between W&S group and RS group
2.2.2 DM或DM+LR10篇文獻(xiàn)[8,13-21]報(bào)道了DM或DM+LR,各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.719,I2=0.0%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩組在DM或DM+LR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.91,95% CI=0.52~1.58,P=0.730)(圖3)。
圖3 W&S組與RS組DM或DM+LR比較Figure 3 Comparison of the DM or DM+LR between W&S group and RS group
2.2.3 CRD6篇文獻(xiàn)[8,15,17-18,20-21]報(bào)道了CRD,各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.154,I2=42.9%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩組在CRD的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.83,95% CI=0.37~1.87,P=0.658)(圖4)。
2.2.4 2年DFS9篇文獻(xiàn)[8,13-15,17-19,21-22]報(bào)道了2年DFS,各研究間無明顯異質(zhì)性 (P=0.087,I2=43.7%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩組在2年DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01,95%CI= 0.96~1.07, P=0.588)。(圖5)。
2.2.5 2年OS8篇文獻(xiàn)[8,13-15,17-18,20,22]報(bào)道了2年OS,各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.120,I2=48.5%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示W(wǎng)&S組2年OS高于RS組(RR=1.05,95% CI=1.01~1.10,P=0.029)(圖6)。
2.2.6 3年DFS6篇文獻(xiàn)[8,17-19,21-22]報(bào)道了3年DFS,各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.028,I2=60.2%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩組在3年DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.99,95% CI=0.89~1.10,P=0.083)(圖7)。
圖4 W&S組與RS組CRD比較Figure 4 Comparison of the CRD between W&S group and RS group
圖5 W&S組與RS組2年DFS比較Figure 5 Comparison of the 2-year DFS between W&S group and RS group
圖6 W&S組與RS組2年OS比較Figure 6 Comparison of the 2-year OS between W&S group and RS group
圖7 W&S組與RS組3年DFS比較Figure 7 Comparison of the 3-year DFS between W&S group and RS group
2.2.7 3年OS5篇文獻(xiàn)[8,17-18,20,22]報(bào)道了3年OS,各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.524,I2=0.0%),故采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示W(wǎng)&S組3年OS高于RS組(RR=1.09,95% CI=1.03~1.15,P=0.004)(圖8)。
圖8 W&S組與RS組3年OS比較Figure 8 Comparison of the 3-year OS between W&S group and RS group
2.2.8 5年DFS4篇文獻(xiàn)[8,17-18,21]報(bào)道了5年DFS,各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.088,I2=54.2%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩組在5年DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.95,95% CI=0.84~1.08,P=0.435)(圖9)。
圖9 W&S組與RS組5年DFS比較Figure 9 Comparison of the 5-year DFS between W&S group and RS group
2.2.9 5年OS5篇文獻(xiàn)[8,17-18,20-21]報(bào)道了5年OS,各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.026,I2=63.9%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩組在5年OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.02,95% CI=0.93~1.12,P=0.674)(圖10)。
圖10 W&S組與RS組5年OS比較Figure 10 Comparison of the 5-year OS between W&S group and RS group
研究結(jié)果顯示3年DFS、5年DFS及5年OS出現(xiàn)異質(zhì)性,究其原因與納入文獻(xiàn)量、標(biāo)本量較少有關(guān),同時各個試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量也有差異,故在臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面均可能存在異質(zhì)性。所有評價指標(biāo)采用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型兩者相互替換分析后得出的結(jié)論一致,且將每個納入研究逐一排除后的分析結(jié)果也一致,說明該研究穩(wěn)定性好,分析結(jié)果可靠性較高。
以兩組LR做漏斗圖繪制分析,所納入的相關(guān)文獻(xiàn)全部在95% CI內(nèi)且分布均勻?qū)ΨQ,表明無明顯發(fā)表偏倚(圖11)。
圖11 兩組LR漏斗圖 A:Begger檢驗(yàn);B:Egger檢驗(yàn)Figure 11 Funnel plots for LR of the two groups A: Begg’s test; B: Egger’s test
外科學(xué)誕生之日起,風(fēng)險、創(chuàng)傷、疼痛和瘢痕就始終伴隨著手術(shù),如何最大程度地減輕手術(shù)對患者造成的生理和心理上的創(chuàng)傷一直是外科醫(yī)生思考的問題[2]。2004年,Habr-Gama等[8]率先提出了W&S策略,認(rèn)為NCRT后經(jīng)過嚴(yán)格的臨床評估確定達(dá)到cCR的直腸癌患者可以避免RS,尤其是手術(shù)可能導(dǎo)致肛門括約肌功能喪失者,而采取密切觀察隨訪若發(fā)現(xiàn)LR,及時采取補(bǔ)救性措施,這無疑避免了手術(shù)伴隨的風(fēng)險及并發(fā)癥,同時給部分不接受肛門切除的患者帶來了希望的曙光。
通常認(rèn)為NCRT后無腫瘤殘余的臨床、腸鏡及影像學(xué)證據(jù)則認(rèn)為達(dá)到cCR[17],而pCR通常被定義為NCRT后手術(shù)切除標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)任何殘余腫瘤細(xì)胞或者陽性淋巴結(jié)(ypT0N0M0)[23]。目前對cCR定義缺乏統(tǒng)一認(rèn)識,初步總結(jié)為:⑴ 直腸指檢未捫及腫瘤;⑵ 腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)腫塊、結(jié)節(jié),潰瘍或僅見瘢痕或紅斑,且活檢為陰性;⑶ CT、MRI、直腸超聲(EUS)等影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余以及可疑腫大淋巴結(jié)。文獻(xiàn)報(bào)道,NCRT后血清CEA<5 ng/dL是直腸癌預(yù)后良好的因素,與腫瘤完全消退有關(guān),因此,血清CEA<5 ng/dL是定義cCR的重要組成部分[24]。直腸指檢是一項(xiàng)重要的臨床手段,但是可能因直腸局部的炎癥和纖維化常被誤認(rèn)為是癌癥殘留,單獨(dú)應(yīng)用直腸指診以判定 cCR 的準(zhǔn)確性僅為 21%[25]。此外,腸鏡雖便于直視下觀察腫瘤及對可疑病灶取活檢,但是腸鏡活檢并不能判斷NCRT后淋巴結(jié)情況。NCRT可能會引起直腸局部纖維化,而為了評估淋巴結(jié)情況,影像學(xué)檢查就顯得尤為重要,其中EUS、MRI,CT對腸周浸潤的敏感性分別為90%,82%和79%;對淋巴結(jié)陽性檢出敏感性分別為67%,66%和55%,特異性分別為78%,76%和74%,對鄰近器官侵犯敏感性分別為:70%,74%和72%[26]。腸鏡送病檢結(jié)合PET-CT/CT,評估cCR的準(zhǔn)確度可達(dá)91%[27]。而腸鏡結(jié)合功能MRI(DWI)可精確評估腫瘤對NCRT的反應(yīng)程度,對預(yù)測cCR 的準(zhǔn)確度可達(dá)98%[28]。因此,評估cCR必須由外科、內(nèi)窺鏡和放射科醫(yī)師綜合評估。Habr-Gama等[29]表示:行NCRT后最短間隔6~8周或更長間隔行cCR評估,并對cCR者推薦采取W&S策略,每2~6個月規(guī)律體檢和復(fù)查影像。若10周后有可疑殘余病灶則行局部切除(local excision,LE),切除后病理若為ypT0期,則繼續(xù)觀察等待并嚴(yán)密規(guī)律隨訪。所有采取W&S策略的患者隨訪1年仍無疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)證據(jù),則定義為持續(xù)cCR。而其余未獲得cCR的患者,則行補(bǔ)救性手術(shù)。
有研究[30]報(bào)道了488例患者接受NCRT,術(shù)前有19%患者診斷為cCR,而術(shù)后僅約10%患者最終診斷為pCR。此外,pCR患者仍然有5%~9%存在累及淋巴結(jié)風(fēng)險[6]。因此,就選擇W&S策略的cCR患者而言,腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險可能更高,故制定嚴(yán)格、周密的隨訪體系顯得尤為重要。通常建議由1~2名專業(yè)的外科醫(yī)生于治療后第1年內(nèi)每1~3個月重復(fù)進(jìn)行1次包括體格檢查、直腸指檢、血清CEA測定,腸鏡(必要時送病檢),每6個月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查,包括全腹部及盆腔CT、MRI等,第2年內(nèi)每3~6個月隨訪1次;第3~5年每6個月隨訪1次,以后每年隨訪1次。
本Meta分析結(jié)果顯示:W&S組局部復(fù)發(fā)率明顯高于RS組。毫無疑問,達(dá)cCR患者采取W&S策略后LR是不可避免的。其LR率從5%~60%不等,其中約34%發(fā)生在NCRT后1年內(nèi)[22]。W&S出現(xiàn)LR后的補(bǔ)救策略主要包括LE、RS、短程放療等。研究[8,13]表明:采取WAS策略后LR的最常見部位為直腸腔內(nèi)復(fù)發(fā),而NCRT并不破壞直腸癌患者系膜的完整性,及時發(fā)現(xiàn)LR并采取補(bǔ)救性手術(shù),90%以上復(fù)發(fā)患者仍可達(dá)到R0切除,同時可以有效控制局部復(fù)發(fā)(94%),并增加保肛率(78%)[2]。既往一篇納入71例LR患者(18例行LE,44例行RS)的研究[31]表明:cCR采取W&S策略后LR患者,其LE組與RS組長期生存無顯著差異(logrank=2.99,P=0.0838);而LE卻避免了RS的術(shù)后并發(fā)癥及永久性結(jié)腸造瘺,且生活質(zhì)量高于RS組。故對于部分LR患者,LE不失為一種首選的補(bǔ)救性措施。因此,對cCR采取W&S策略LR患者進(jìn)行全面、謹(jǐn)慎評估,為臨床決策提供依據(jù),并選擇適合的補(bǔ)救措施,從而避免漏治或過度的RS。
關(guān)于DM,兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明DM的發(fā)生與兩組治療方式無明顯相關(guān),即DM與是否行RS無關(guān)。有觀點(diǎn)[31]認(rèn)為:無論原發(fā)腫瘤是否切除,都有可能發(fā)生DM,這可能是腫瘤的特定生物學(xué)行為所致,即腫瘤在形成、發(fā)生發(fā)展的過程中癌細(xì)胞可能通過突破血管、淋巴管及脫落等,從而在合適的時機(jī)合適的部位發(fā)生轉(zhuǎn)移。
與RS組相比,W&S組有相似的CRD,2、3、5年DFS和5年OS,且2、3年OS更高。兩組間DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而短期OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,分析其原因:⑴ 主要由非腫瘤相關(guān)因素如術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致RS組短期OS降低;⑵ DFS和OS兩者間比較具有一定差異性,如2年DFS納入了9篇研究,其中有8篇數(shù)據(jù)可進(jìn)行對比分析,而2年OS納入了8篇,但其中僅有4篇數(shù)據(jù)可進(jìn)行分析,故兩者間納入文獻(xiàn)量不同、樣本量不同,且各研究間各自的組間條件不相等,因此導(dǎo)致DFS和OS結(jié)果存在一定差距。當(dāng)然,該結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。但是也潛在表明對于cCR患者采取W&S策略安全可行,未來前景可觀。然而本研究也有一些局限性,比如納入文獻(xiàn)數(shù)量不算多,采取W&S策略組樣本量偏少,且缺乏RCTs;其次,納入文獻(xiàn)中的直腸腫瘤距肛緣位置、NCRT具體方案等因素存在一定差異,導(dǎo)致了兩組比較的不平等性。
筆者對這一新興策略有幾點(diǎn)理解:⑴ 其主要優(yōu)勢并非改善腫瘤長期預(yù)后,而是在于避免手術(shù)及其嚴(yán)重并發(fā)癥以及永久性造瘺。⑵ 其適應(yīng)人群應(yīng)當(dāng)更具針對性:在并發(fā)癥方面,高齡患者接受W&S策略的獲益可能較低齡人群更顯著,尤其是對于年紀(jì)>80歲患者來說可以從這項(xiàng)策略中明顯獲益[32];而在避免永久性造瘺方面,年輕患者的需求可能更能滿足,有文獻(xiàn)[22]對3年無永久性造瘺生存期進(jìn)行報(bào)道:W&S組vs.RS組為74% vs.47%(log-rank,P<0.0001)。⑶ 其目前難點(diǎn)在于如何更加精準(zhǔn)評估cCR,以及采取該策略的患者是否配合及接受嚴(yán)密隨訪。
綜上所述,非手術(shù)W&S策略極大地顛覆了傳統(tǒng)的直腸癌治療理念,而直腸癌患者行NCRT后達(dá)cCR選擇W&S策略是安全可行的,它的出現(xiàn)或許是一種新的直腸癌管理策略,并將促使結(jié)直腸外科進(jìn)入下一個嶄新的個體化精準(zhǔn)“無創(chuàng)”時代。然不可忽略的是,必須嚴(yán)格、謹(jǐn)慎地評估其是否達(dá)到cCR,以及必須制定嚴(yán)密、規(guī)范的隨訪體系。同時,亟待未來大樣本、多中心、前瞻性臨床隨機(jī)對照研究對采取W&S策略患者的遠(yuǎn)期結(jié)局加以驗(yàn)證。