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        載尼群地平殼聚糖/明膠微球的制備及藥物緩釋性能研究

        2018-11-07 06:46:26李鳴明侯維敏宮蕾詹世平
        生物化工 2018年5期
        關(guān)鍵詞:尼群地平載藥明膠

        李鳴明,侯維敏,宮蕾,詹世平

        (大連大學(xué)環(huán)境與化工學(xué)院,遼寧大連 116002)

        尼群地平作為一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,是具有良好持久降壓能力和血管擴(kuò)張作用的藥物之一[1]。在物理性質(zhì)方面,尼群地平最顯著的特征是不溶于水,該性質(zhì)導(dǎo)致其在醫(yī)學(xué)市場(chǎng)上的利用率不高,并且還伴有血藥濃度波動(dòng)大、服用較頻繁等缺點(diǎn)。制備尼群地平載藥微球,利用對(duì)特定器官、組織的靶向性和藥物的緩釋性來(lái)降低毒副作用,提高尼群地平的生物利用度,可使藥物的釋放達(dá)到較為理想的效果[2-3]。

        殼聚糖作為藥物載體,除了無(wú)毒和優(yōu)良的生物相容性外,還具有很多優(yōu)點(diǎn):(1)殼聚糖分子鏈上聚集很多功能豐富的基團(tuán),可用吸附或包裹的方式運(yùn)載不同藥物;(2)殼聚糖是天然多糖中唯一的堿性多糖,來(lái)源豐富;(3)殼聚糖分子鏈上含有豐富的多糖鏈,能被特異組織或器官所識(shí)別,達(dá)到靶向定位釋放的效果[4-5]。明膠是由18種氨基酸組成的蛋白質(zhì)大分子,兼具蛋白質(zhì)和高分子材料的雙重特性。明膠由于具有大量不同種類的活性官能團(tuán),具備了各種交聯(lián)及目標(biāo)配位改性的可能,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[6]。明膠與殼聚糖分子間相互作用力強(qiáng),易于成球。兩者共混后化合物的物理及化學(xué)特性可以實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效的目的,使殼聚糖的分子鏈排列規(guī)則整齊,明膠剛性強(qiáng)度增大;同時(shí)微球成球性能突出,表面光滑無(wú)皺褶,且力學(xué)性能得到很好的提升,使藥物的保存及緩釋得到整體的改善。

        本文以尼群地平為模型藥物,以殼聚糖及明膠為載體材料,采用乳化交聯(lián)及丙酮浸泡載藥制備載尼群地平殼聚糖/明膠微球,并對(duì)其載藥量和緩釋性能進(jìn)行了研究,為研制尼群地平微球提供參考。

        1 藥品與儀器

        尼群地平(醫(yī)藥級(jí),西安瑞林生物科技有限公司);殼聚糖(Mw=20w,分析純,天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司);明膠(分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);二氯甲烷(分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);液體石蠟(分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);丙酮(分析純,天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司);戊二醛(分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);Span-80(分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);數(shù)字恒溫水浴鍋DF-101D(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);掃描電鏡(SU3500,日立高科技有限公司);紫外分光光度計(jì)(UV2100,美國(guó)UNICO)。

        2 實(shí)驗(yàn)方法

        2.1 殼聚糖/明膠空白微球的制備

        將0.45 g殼聚糖溶于10 mL醋酸溶液中(體積分?jǐn)?shù)3%),稱取1.00 g明膠溶于10 mL 70 ℃蒸餾水中,待殼聚糖和明膠充分溶解后,室溫下用磁力攪拌器將兩者混合均勻。量取80 mL液體石蠟并加入2 mL乳化劑span-80,55 ℃下恒溫?cái)嚢?5 min中后加入殼聚糖明膠混合溶液,繼續(xù)攪拌15 min形成穩(wěn)定的混合溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌45 min后分兩次加入12.5%(體積分?jǐn)?shù))的交聯(lián)劑戊二醛,每次間隔10 min,使微球固化。加入90 mL丙酮攪拌10 min,使微球脫水。2 000 r/min下離心15 min后,用丙酮潤(rùn)洗兩次,再用異丙醇潤(rùn)洗,離心后于干燥箱中干燥得到空白微球。

        2.2 載尼群地平殼聚糖/明膠微球的制備

        采用丙酮浸泡載藥法制備載藥微球,尼群地平溶于90 mL丙酮中攪拌30 min后,將制備好的殼聚糖/明膠空白微球浸泡在溶有藥物的介質(zhì)溶液中,離心后經(jīng)干燥得到載藥微球。

        2.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

        在考察單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,選取對(duì)微球質(zhì)量與載藥量影響較為顯著的四個(gè)因素作為考察對(duì)象,即乳化時(shí)間(A)、乳化劑span-80用量(B)、尼群地平用量(C)及殼聚糖與明膠濃度比(D),采用L9(43)正交試驗(yàn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)表1,以尼群地平吸附量作為評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)化制備條件,乳化溫度55 ℃。

        表1 因素設(shè)計(jì)表

        2.4 載藥量的測(cè)定

        準(zhǔn)確稱取定量(20 mg)載藥微球,用適量二氯甲烷(DCM)溶解,加入pH為6.86的磷酸鹽緩沖溶液(PBS),將溶液置于水浴中45℃加熱并攪拌,等待二氯甲烷完全揮發(fā),將溶液經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾后,于236 nm處測(cè)濾液的吸光值。通過(guò)尼群地平的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度。載藥量按式(1)計(jì)算。

        2.5 掃描電鏡

        將掃描樣品進(jìn)行噴金處理后進(jìn)行電鏡掃描,觀察樣品的形貌及粒徑。

        2.6 藥物釋放性能的測(cè)定

        藥物緩釋微粒的體外釋放性能由其在磷酸緩沖液(PBS,pH6.86)中的藥物溶出量表征[7]。精確稱量20 mg載藥微球后置于透析袋中,放在10 mL磷酸緩沖液中,在37.0 ℃水平恒溫振蕩器中振蕩,設(shè)3組平行樣,每次測(cè)量取1 mL并補(bǔ)充相同體積緩沖液,所取的溶液用紫外分光光度計(jì)于236 nm處測(cè)定吸光度,重復(fù)取樣測(cè)定,繪制時(shí)間-累積釋放率的藥物釋放曲線。

        3 結(jié)果與討論

        3.1 尼群地平的標(biāo)準(zhǔn)曲線

        用紫外吸收法測(cè)定尼群地平,制作標(biāo)準(zhǔn)曲線。用測(cè)得的吸光度對(duì)濃度回歸,作標(biāo)準(zhǔn)曲線和計(jì)算回歸方程。結(jié)果如圖1所示。由圖1可以看出,標(biāo)準(zhǔn)曲線的方程為C=1.00037+14.05365A,其中C為尼群地平的質(zhì)量濃度(μg/mL),A為吸光度,R=0.9997,尼群地平在3~25 μg有良好的線性關(guān)系。

        圖1 尼群地平的標(biāo)準(zhǔn)曲線

        3.2 正交試驗(yàn)優(yōu)化制備條件

        對(duì)載藥微粒的制備工藝條件進(jìn)行正交試驗(yàn)優(yōu)化。正交試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。以吸附藥量為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),由表2正交試驗(yàn)結(jié)果可知,乳化時(shí)間(A)、乳化劑span-80用量(B)、尼群地平用量(C)及殼聚糖與明膠濃度比(D)四個(gè)因素對(duì)載藥量的影響RB>RC>RA>RD,因此在微粒的制備過(guò)程中,影響因素最大的是乳化劑用量,其他影響因素排序依次為尼群地平用量、乳化時(shí)間和殼聚糖明膠濃度比。試驗(yàn)最佳組合為第8組,即A3B2C1D3,制備條件為乳化時(shí)間18 min、乳化劑用量4 mL、尼群地平0.025 g、殼聚糖明膠濃度比為1∶4,乳化溫度55 ℃,交聯(lián)劑戊二醛用量12.5%(體積分?jǐn)?shù),在此條件下,尼群地平吸附量為6.404 mg,載藥微粒載藥量為32.02%。

        3.3 載藥微粒的形貌分析

        用掃描電鏡對(duì)殼聚糖/明膠空白微球及載尼群地平殼聚糖/明膠微球(第8組)進(jìn)行形貌表征觀察,結(jié)果如圖2a、2b所示。圖2a可以看出,微球表面光滑圓潤(rùn),成球性良好,粒徑多分布在1~10μm。圖2b可以看出,載藥微粒成球狀,形態(tài)比較均勻,表面光滑無(wú)褶皺,粒徑分布在4~28 μm。

        表2 載藥微球制備最佳工藝條件正交試驗(yàn)結(jié)果

        圖2 SEM表征

        3.4 載藥微粒釋放性能研究

        載藥微粒在PBS溶液中的累積釋放曲線如圖3所示。由圖3可知,載藥微粒的釋藥前期出現(xiàn)了一定程度的突釋現(xiàn)象。在5 h時(shí),累積釋藥量達(dá)到80%,后階段釋放很緩慢,趨于平緩,10 h基本釋放完全,由此可見(jiàn)載尼群地平殼聚糖/明膠微球具備明顯的緩釋性能。

        圖3 載藥微粒在PBS溶液中的釋放曲線

        4 結(jié)論

        采用乳化交聯(lián)法制備殼聚糖/明膠空白微球,并用丙酮浸泡載藥/常溫干燥法制備載尼群地平殼聚糖/明膠微球。通過(guò)正交試驗(yàn)確定了最佳制備工藝條件:乳化時(shí)間為18 min、乳化劑用量為4 mL、尼群地平為0.025 g、殼聚糖明膠濃度比為1∶4、乳化溫度 55 ℃、交聯(lián)劑戊二醛用量12.5%(體積分?jǐn)?shù)),在此條件下,尼群地平吸附量為6.404 mg,載藥微粒載藥量為32.02%??瞻孜⑶蚣拜d藥微球均為完整球形,光滑,均勻。載藥微粒在PBS緩沖溶液中5h累積釋藥量為80%,體外釋藥性能表明微粒具有明顯的緩釋作用。

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