趙品勇，周 進(jìn)，姚 蘭

0 引言

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，主要包括糖代謝異常、腎臟血流動力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子作用及遺傳因素等。嚴(yán)格控制血糖及血壓水平、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的應(yīng)用、改善腎臟微循環(huán)、保護(hù)腎功能等方法并不能完全阻止DN的進(jìn)一步發(fā)展[1]。有報道，微炎癥狀態(tài)與DN患者的腎損傷及腎功能減退、疾病發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系[2]。

隨著研究的深入，他汀類藥物的非依賴降脂多效性(減輕炎癥、減少應(yīng)激、修飾免疫應(yīng)答、改善血管內(nèi)皮功能及抑制血小板聚集等)受到關(guān)注[3]，但是，目前關(guān)于他汀類藥物改善DN患者微炎癥狀態(tài)方面的研究報道甚少。本研究探討阿托伐他汀鈣通過非依賴降脂(改善微炎癥狀態(tài))對Ⅲ～Ⅴ期DN患者腎功能的保護(hù)作用及安全性，以期為臨床實踐提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院內(nèi)分泌科及腎內(nèi)科2014年1月至2017年2月收治的164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者為研究對象，男95例，女69例，年齡35～70歲，平均年齡(50.22±7.46)歲，BMI(24.78±2.19) kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合Ⅲ～Ⅴ期DN的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有較長糖尿病病史。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓、心力衰竭、惡性腫瘤、感染者；②其他腎臟疾病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷者；③因其他原因出現(xiàn)蛋白尿者；④肝功能不全者；⑤近期使用過降脂藥物或具有腎毒性藥物者。

按照隨機(jī)數(shù)字法將164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者分為2組，對照組80例，研究組84例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 對照組患者采用DN的常規(guī)治療方案：低鹽、低脂、低蛋白、糖尿病飲食、適當(dāng)運動、改善循環(huán)、保護(hù)腎功能及對癥治療，血壓控制在110～135/70～85 mmHg，空腹血糖控制在4.4～7.5 mmol/L。研究組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819，20 mg/片)，20 mg/d，每晚睡前頓服，可以根據(jù)治療情況調(diào)整阿托伐他汀鈣用量，最大劑量不可超過40 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前與治療4、16周后的CHOL、TG、HDL-C、LDL-C、CRP、BUN、Scr、24 h尿蛋白定量；分析兩組患者CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相關(guān)性；觀察治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂水平、腎功能指標(biāo)及CRP的比較 治療后，兩組患者CHOL、TG、LDL-C呈下降趨勢，HDL-C水平呈上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。治療4周后，對照組的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平均略有下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平明顯下降(P<0.05)，且研究組指標(biāo)低于對照組(P<0.05)。治療16周后，兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平均明顯下降(P<0.05)；研究組上述指標(biāo)低于治療4周后及對照組(P<0.05)。見表2。

2.2 CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的Logistic回歸分析 研究組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量共3個因素對于CRP的回歸模型顯示，χ2=907.928(P<0.05)，說明研究組的Scr、BUN、24 h尿蛋白定量與CRP均存在顯著性正相關(guān)；對照組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量共3個因素對于CRP的回歸模型顯示，χ2=415.776(P>0.05)，說明對照組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量與CRP不存在明顯相關(guān)性。見表3、表4。

2.3 不良反應(yīng) 對照組發(fā)生干咳3例；研究組發(fā)生惡心2例、轉(zhuǎn)氨酶增高3例；兩組均沒有因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究的病例。兩組的不良反應(yīng)例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

血脂異常為DN的常見并發(fā)癥，但是需要注意的是，在DN患者體內(nèi)普遍存在炎癥反應(yīng)，雖然沒有明顯的感染癥狀，但是可能存在以低水平炎性細(xì)胞因子及炎性蛋白輕度升高為特征的慢性持續(xù)性炎癥狀態(tài)，其實質(zhì)為免疫性炎癥[4-5]。研究表明，炎癥在糖尿病血管病變中起促進(jìn)作用，因此，可以認(rèn)為DN患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)影響DN的發(fā)生發(fā)展，還能夠?qū)е翫N的微血管并發(fā)癥[5]。由于微炎癥狀態(tài)沒有明顯的臨床癥狀，所以其診斷主要依靠升高的炎性蛋白或炎性細(xì)胞因子。CRP是公認(rèn)的最敏感的炎癥急性時相蛋白，是臨床上最有意義的炎癥標(biāo)志物。當(dāng)CRP水平超過8 mg/L，而沒有超過10～15 mg/L時，可以判定為微炎癥狀態(tài)[6]。

本研究中，治療前，對照組與研究組的CRP水平分別為(13.26±1.42)、(13.30±1.68) mg/L，說明Ⅲ～Ⅴ期DN患者的CRP水平升高，處于微炎癥狀態(tài)下。結(jié)果顯示，對照組的CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相關(guān)性不明顯，研究組的CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量呈高度正相關(guān)，說明CRP水平與DN疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，CRP會隨著疾病的進(jìn)展而升高，微炎癥狀態(tài)會隨著疾病進(jìn)展而加重，進(jìn)一步說明了炎癥在DN的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

阿托伐他汀鈣是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，除具有高效的調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、減少應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、修飾免疫應(yīng)答、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能等非依賴降脂多效性[7-11]。本研究中，通過不同方案治療后，對照組與觀察組患者的腎功能及CRP水平均得到明顯改善，且研究組患者的改善程度更為顯著，說明阿托伐他汀鈣對Ⅲ～Ⅴ期DN患者是比較有利的，起到了明顯的抗炎、保護(hù)腎功能及降低尿蛋白的作用。研究組患者在治療期間血脂水平下降不明顯，但CRP水平在治療4～16周后仍繼續(xù)下降，且BUN、Scr及24 h尿蛋白定量也在繼續(xù)降低，說明阿托伐他汀鈣的抗炎作用不只是依賴于改善異常血脂水平所引起的炎癥反應(yīng)，更重要的是其可以通過改善DN患者本身存在的微炎癥狀態(tài)來發(fā)揮作用。結(jié)果表明，阿托伐他汀鈣對Ⅲ～Ⅴ期DN患者腎功能的保護(hù)作用可以依賴其調(diào)脂作用產(chǎn)生，還可以通過其非依賴降脂(改善微炎癥狀態(tài))來產(chǎn)生，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

表2 兩組血脂指標(biāo)、腎功能指標(biāo)及CRP比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與治療4周后比較，P<0.05；▲與對照組比較，P<0.05

表3 CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的Logistic回歸分析

表4 CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相關(guān)性

綜上所述，阿托伐他汀鈣對于Ⅲ～Ⅴ期DN患者具有明顯的抗炎、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)腎功能及降低尿蛋白的作用，且安全性高，其腎功能保護(hù)作用可以通過非依賴降脂(改善微炎癥狀態(tài))來產(chǎn)生。