趙德華，楚明明，陳 靜，賈 霖，韓建軍，何 霞，龍小慶，王繼生*

0 引言

卡培他濱(Capecitabine，Cape)為氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，體外無活性，口服吸收后在肝臟代謝為5′-脫氧-5-氟胞苷(5′-DFCR)，然后在腫瘤組織和肝臟中轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(5′-DFUR)，最后在腫瘤組織中經(jīng)胸腺嘧啶磷化酶催化，轉(zhuǎn)化為5-FU[1-2]。由于Cape本身及其中間代謝產(chǎn)物(5′-DFCR和5′-DFUR)均無活性，需要轉(zhuǎn)化為5-FU才能發(fā)揮抗腫瘤作用，加上5-FU在腫瘤組織中的濃度顯著高于血液和其他組織，故Cape具有較低的毒副反應(yīng)[3]。

在Cape所有的毒副反應(yīng)中，HFS的發(fā)生率最高(約60%)，主要表現(xiàn)為皮膚感覺異常(麻木感、麻刺感、燒灼感、疼痛)、紅腫、水泡、過度角化、皸裂、脫皮脫屑等[4]。嚴(yán)重的HFS可導(dǎo)致患者減量或停藥，降低患者依從性，從而影響藥物療效，因此，如何降低Cape所致的HFS已成為臨床迫切需要解決的問題[5]。有報(bào)道，VitB6可以用于預(yù)防和治療Cape所致的HFS，但其有效性存在爭(zhēng)議，部分研究結(jié)果表明，VitB6可以降低Cape所致的HFS[6]，而另一部分研究則得出了不同的結(jié)果[7-12]，因此，本研究對(duì)被納入的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析和GRADE評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“維生素B6”、“卡培他濱”、“手足綜合征”、“隨機(jī)對(duì)照研究”為關(guān)鍵詞對(duì)PubMed、EMbase、Cochrane Library、知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。對(duì)文獻(xiàn)引用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索以擴(kuò)大檢索范圍，檢索年限至2017年7月，檢索文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為英文和中文。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：使用Cape的患者；預(yù)防性使用VitB6；將VitB6與空白組進(jìn)行對(duì)比；研究結(jié)果完整；臨床研究；公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位研究者獨(dú)立提取符合條件的數(shù)據(jù)，包括：第一作者，發(fā)表時(shí)間，干預(yù)組，對(duì)照組，樣本量，年齡，男性比例，總HFS事件，2/3級(jí)HFS事件。若文獻(xiàn)提供的信息不全，研究者將通過與作者聯(lián)系來獲得相關(guān)信息，然后再?zèng)Q定是否納入該文獻(xiàn)。當(dāng)兩位研究者出現(xiàn)意見分歧，由第3位研究者協(xié)助解決分歧。采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(National cancer institute common toxicity criteria，NCI-CTC)對(duì)HFS嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。見表1。

表1 HFS分級(jí)

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Cochrane Handbook V5.0.2)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[13]，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏，盲法，數(shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚來源。如果所有指標(biāo)均評(píng)定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)低；如果1個(gè)或多個(gè)指標(biāo)評(píng)定為不清楚，則該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定；如果1個(gè)或多個(gè)指標(biāo)評(píng)定為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用比值比(Odds ratio，OR)統(tǒng)計(jì)HFS的發(fā)生率，選擇95%作為置信區(qū)間(CI)。若OR>1，表明VitB6組的HFS發(fā)生率高于空白對(duì)照組；反之，若OR<1，則表明VitB6組的HFS發(fā)生率低于空白對(duì)照組。采用χ2檢驗(yàn)來檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α=0.05，若P≥0.05，I2≤50%，表明各研究間的異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可采用固定效應(yīng)模型；若P<0.05，I2>50%，則表明各研究之間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用國(guó)際上通用與推薦的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)系統(tǒng)對(duì)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。在GRADE質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)中，RCT試驗(yàn)為最高等級(jí)證據(jù)，此外，有5個(gè)降級(jí)條件和3個(gè)升級(jí)條件來全面評(píng)估證據(jù)質(zhì)量等級(jí)的高低。降級(jí)條件包括：研究的局限性、發(fā)表偏倚、研究的不一致性、研究結(jié)果的間接性、研究的不精確性；升級(jí)條件包括：大效應(yīng)量、所有混雜因素影響及量效關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 檢索相關(guān)文獻(xiàn)共1 128篇，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、非隨機(jī)對(duì)照研究、結(jié)果不完整以及Meta分析[12-15]，最終有5篇文獻(xiàn)被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。見圖1。納入文獻(xiàn)的基本信息見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 被納入的5項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，其中有4項(xiàng)為雙盲研究，但均未描述具體的隨機(jī)分配方法(表3)。以臨床療效繪制漏斗圖，由漏斗圖可知，圖形基本對(duì)稱，提示無明顯的發(fā)表偏倚。見圖2。

2.3 HFS事件 各研究不存在異質(zhì)性(P=0.90，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的HFS事件進(jìn)行分析，結(jié)果表明，兩組HFS事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.85,95%CI:0.63～1.16,P=0.31)，見圖3。

表2 納入文獻(xiàn)基本信息

表3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 森林圖-HFS事件

2.4 2/3級(jí)HFS事件 各研究不存在異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的2/3級(jí)HFS事件進(jìn)行分析，結(jié)果表明,兩組出現(xiàn)2/3級(jí)HFS事件的概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.87,95%CI:0.63～1.18,P=0.37)，見圖4。

2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用GRADE profiler 3.6軟件對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)(圖5)。由結(jié)果可知，VitB6組和空白對(duì)照組的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)分級(jí)：總HFS事件和2/3級(jí)HFS事件分別為中級(jí)和高級(jí)，提示該Meta分析結(jié)果的可信度較高，可以在臨床進(jìn)行推廣。

3 討論

HFS多出現(xiàn)于手掌和足底，誘發(fā)HFS的藥物主要包括Cape、5-FU、酪氨酸激酶抑制劑、阿糖胞苷、依托泊苷、多柔比星脂質(zhì)體等，其中發(fā)生率最高的藥物為Cape和多柔比星脂質(zhì)體，其次為5-FU[16]。Cape與多柔比星脂質(zhì)體發(fā)生HFS的概率分別為43%～71%和50%。而5-FU發(fā)生HFS的概率與給藥方式相關(guān)，靜脈滴定與持續(xù)輸注的HFS發(fā)生率分別為13%和34%[17]。目前，HFS發(fā)生的機(jī)制還不明確，可能的機(jī)制主要包括環(huán)氧合酶介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，Cape及其代謝產(chǎn)物的累積，以及代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過表達(dá)[16]。

目前臨床多使用尿素軟膏、糖皮質(zhì)激素、煙堿、維生素E、VitB6、水飛薊素、中藥及環(huán)氧合酶-2抑制劑來預(yù)防或治療Cape所致的HFS[18-20]，其中以VitB6的使用最為廣泛，但其有效性存在爭(zhēng)議。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，VitB6對(duì)Cape所致的HFS無預(yù)防作用。此外，von Gruenigen等[21]的研究結(jié)果也表明，VitB6對(duì)多柔比星脂質(zhì)體所致的HFS也無預(yù)防作用。

VitB6用于預(yù)防Cape所致HFS的常規(guī)劑量為150～200 mg/d，而根據(jù)相關(guān)臨床研究結(jié)果可知，該劑量下的VitB6對(duì)于Cape所致的HFS無預(yù)防作用。但若增加VitB6的用量，其預(yù)防作用是否可以得到改善，關(guān)于這一假想，Chalermchai等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究來對(duì)比VitB6200、400 mg用于預(yù)防Cape所致的HFS的有效性，結(jié)果表明，高劑量組HFS的發(fā)生率顯著低于低劑量組(39% vs.71%，P=0.031)，此外，高劑量組未發(fā)生3級(jí)HFS事件，而低劑量組3級(jí)HFS事件的發(fā)生率為10.7%。但與低劑量組相比，高劑量組的腫瘤治療效果更差，疾病控制時(shí)間更短。由于該研究的樣本較少(56例)，具有一定的局限性，故需要更大樣本的隨機(jī)多中心臨床研究來證實(shí)。

圖4 森林圖-2/3級(jí)HFS事件

圖5 GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究對(duì)被納入的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，并對(duì)分析結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量級(jí)別進(jìn)行GRADE評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，VitB6不能有效預(yù)防Cape所致的HFS。雖然有一項(xiàng)研究表明高劑量的VitB6可能對(duì)HFS有預(yù)防作用，但也伴隨著腫瘤治療效果的下降，故在臨床上難以進(jìn)行推廣[22]。而目前也并無相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)方案用于預(yù)防或治療Cape所致的HFS，除了使用VitB6外，相關(guān)研究表明，10%尿素軟膏[18]和塞來昔布[19]對(duì)Cape所致的HFS有預(yù)防性作用，但多為單中心的隨機(jī)對(duì)照研究，且樣本量較少，仍需要更大規(guī)模的臨床研究去證實(shí)。