楊小英，毛 凱，張 浩*

0 引言

急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是由于原始及幼稚淋巴細(xì)胞在骨髓異常增生和聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少[1]。HD-MTX在治療過(guò)程中對(duì)正常組織細(xì)胞也有殺傷作用，臨床通常采用水化、堿化、亞葉酸鈣(Calcium leucovorin，CF)解救等規(guī)范化治療措施來(lái)降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，提高治療效果。本文通過(guò)對(duì)我院近2年來(lái)使用HD-MTX患兒的血藥濃度和不良反應(yīng)等資料進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，尋找寧夏地區(qū)患兒的用藥特點(diǎn)及不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律，為今后臨床治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2017年6月在我院住院且確診為ALL并進(jìn)行HD-MTX化療的57例患兒，男35例(61.4%)，女22例(38.6%)；年齡1～15歲，平均(6.2±3.6)歲；體重11.0～50.0 kg，平均(22.15±10.26) kg；患兒體表面積0.45～1.43 m2，平均(0.84±0.25) m2；漢族32例(56.1%)，回族24例(42.1%)，滿族1例。

1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè) 采用高效液相色譜法測(cè)定MTX的血藥濃度。

1.3 用藥方法 MTX每次以總量的1/10作為突擊量在30 min內(nèi)均勻泵入，9/10余量在23.5 h內(nèi)持續(xù)靜脈滴入，亞葉酸鈣(CF)在滴注MTX 36 h后開(kāi)始進(jìn)行解救，每次15 mg/m2，q6h，共6次；第2～4天進(jìn)行水化、堿化治療，水化4 000 ml/m2，堿化120 ml/m2，監(jiān)測(cè)24、36、48、54、72 h的MTX血藥濃度。本研究將48 h HD-MTX血藥濃度>1 μmol/L或72 h HD-MTX血藥濃度>0.1 μmol/L定義為排泄延遲，需增加 CF解救劑量及次數(shù)[2]。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量組不同時(shí)間MTX血藥濃度分布情況與排泄延遲情況分析 MTX化療后不同時(shí)間采集靜脈血，進(jìn)行MTX血藥濃度測(cè)定，按單位體表面積給藥，其中 A組(3 g/m2) 49例次，B組(4 g/m2) 33例次，C組(5 g/m2) 153例次(總246例次中，有4例次用藥劑量為1 g/m2，3例為2 g/m2，4例為4.5 g/m2，由于例次較少，未列入對(duì)比)。C組24、36 h的血藥濃度高于A組、B組。通過(guò)24 h持續(xù)給藥方式，三種劑量MTX平均血藥濃度均達(dá)到MTXPG(甲氨蝶呤多聚谷氨酸)飽和所需穩(wěn)態(tài)血藥濃度。不同劑量組的排泄延遲發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.634，P>0.05)。見(jiàn)表1、表2。

表1 不同劑量組排泄延遲發(fā)生率比較

2.2 MTX血藥濃度在回族、漢族之間的分布情況及不同民族之間排泄延遲發(fā)生率比較 246例次MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果中，回族109例次，漢族132例次，滿族5例次。分析回族、漢族之間MTX血藥濃度及排泄延遲的情況，結(jié)果顯示，A組(3 g/m2)中，回族、漢族患兒36 h MTX血藥濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而排泄延遲率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.890，P>0.05)，見(jiàn)表3、表4。

表2 不同劑量組血藥濃度比較

注：與C組比較，*P<0.05，**P<0.01

表3 不同民族之間血藥濃度比較

注：**不同民族之間比較，P<0.01

表4 不同民族組別之間排泄延遲發(fā)生率比較

2.3 MTX血藥濃度與性別差異分析及不同性別之間排泄延遲發(fā)生率比較 246例次MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果中，男童137例次，女童109例次，二者M(jìn)TX血藥濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，排泄延遲發(fā)生率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.542，P>0.05)，見(jiàn)表5、表6。

表5 不同性別之間排泄延遲發(fā)生率比較

2.4 使用HD-MTX化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況 查閱患兒臨床資料發(fā)現(xiàn)，使用HD-MTX化療后發(fā)生不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)(食納欠佳、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、黏膜損害(口腔周圍和肛周圍黏膜發(fā)紅、潰爛、破損等)、肝功能損害(鞏膜黃染，轉(zhuǎn)氨酶水平升高)、骨髓抑制(以中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞下降為主，部分伴有血小板和血紅蛋白降低)、感染(以呼吸道感染為主)。見(jiàn)表7。

3 討論

MTX是抗葉酸代謝藥物，是治療兒童ALL的主要藥物之一，HD-MTX在鞏固治療階段髓外白血病的防治中發(fā)揮重要作用。但HD-MTX在抑制白血病細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)抑制正常細(xì)胞，引起較多的全身毒副作用。36 h后，有相當(dāng)量的骨髓干細(xì)胞及胃腸道黏膜的干細(xì)胞恢復(fù)進(jìn)入分裂，因此大量正常細(xì)胞遭到殺傷，而此時(shí)給予四氫葉酸解救可阻斷MTX的作用，可使增殖快的正常細(xì)胞不受MTX的細(xì)胞毒作用[3]。在不同時(shí)間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，24 h血藥濃度可預(yù)測(cè)療效，而48、72 h血藥濃度則反映MTX在體內(nèi)的排泄情況[4]。本研究結(jié)果顯示，3種劑量甲氨蝶呤24 h平均血藥濃度均達(dá)到有效治療濃度，高劑量血藥濃度在24、36 h的平均濃度明顯高于其他2個(gè)劑量組，而3個(gè)劑量組48、54、72 h的血藥濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與廖靜[5]報(bào)道一致，后者研究顯示，不同劑量MTX輸注后48 h平均血藥濃度接近，推測(cè)是由于MTX劑量越大排泄越快，48 h后平均血藥濃度不受劑量影響。

李秀賀等[6]研究了性別對(duì)藥物消除的影響，結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)高濃度事件中，男性高于女性，似乎表明消除與性別有關(guān)，最終證實(shí)是由于男性單位體表面積MTX用藥量顯著高于女性所致，與性別無(wú)關(guān)。本研究結(jié)果排除了單位體表面積MTX用藥量的影響，發(fā)現(xiàn)各時(shí)間點(diǎn)不同性別患兒血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有研究分析了導(dǎo)致排泄延遲的影響因素。龐露等[7]認(rèn)為，患者生理狀態(tài)、藥物相互作用、藥物代謝酶等多方面因素均可能導(dǎo)致甲氨蝶呤的排泄延遲。聶艷霞等[8]認(rèn)為，飲食量、嘔吐、給藥劑量、疾病危險(xiǎn)度及患兒年齡是影響甲氨蝶呤治療小兒白血病后排泄延遲發(fā)生率的重要因素。本研究246例次中，有25例次(10.2%)患兒發(fā)生排泄延遲。對(duì)比觀察給藥劑量、性別、民族對(duì)藥物排泄延遲的影響，結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Wang等[9]研究結(jié)果一致。MTX排泄延遲與患兒的個(gè)體差異及MTX在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。

本研究中不良反應(yīng)發(fā)生統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，發(fā)生率前3位分別為骨髓抑制(45.8%)、黏膜損害(19.0%)和肝功能損害(17.1%)。22例次(10.2%)發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，而發(fā)生排泄延遲的患兒中有12例(48%)發(fā)生胃腸道反應(yīng)，排泄延遲胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率顯著升高。其中1例發(fā)生排泄延遲的患兒120 h的血藥濃度仍高達(dá)0.364 μmol/L，同時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐、眼角糜爛、口腔黏膜糜爛、鞏膜黃染、骨髓抑制、呼吸道感染等不良反應(yīng)。因此，應(yīng)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，對(duì)藥物排泄延遲的患兒應(yīng)密切關(guān)注，積極采取有效治療措施，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而保證ALL患兒化療的安全性。

表6 不同性別之間血藥濃度對(duì)比結(jié)果

表7 使用HD-MTX化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

4 結(jié)論

HD-MTX化療是提高兒童ALL長(zhǎng)期生存率的重要手段，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整個(gè)體化給藥方案，是提高療效、保證用藥安全的有效措施。在個(gè)體化治療過(guò)程中，由于影響因素較多，需要綜合考慮患者個(gè)體的固定效應(yīng)因素及環(huán)境因素，及時(shí)進(jìn)行用藥干預(yù)，從而提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。