孫健銘，楊彥林，王繼光

0 引言

原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，主要起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞，目前，全球每年新發(fā)病例達(dá)60多萬，而我國占到半數(shù)以上。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國肝癌的發(fā)病率逐年升高，其世界標(biāo)化發(fā)病率(25.7/100 000)僅次于肺癌和胃癌，而死亡率(23.7/100 000)僅次于肺癌[1]。原發(fā)性肝癌的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要考慮與肝硬化、病毒性肝炎、黃曲霉素等致癌化學(xué)物質(zhì)等因素有關(guān)[2]，而大多患者由乙肝、丙肝等慢性肝炎后肝硬化發(fā)展而來，其早期發(fā)病較隱匿，患者通常在出現(xiàn)黃疸、腹水、惡病質(zhì)后尋醫(yī)就診，此時(shí)已發(fā)展至中晚期，失去手術(shù)指征，自然生存率極低。研究證實(shí)，肝癌細(xì)胞對于放療和全身化療欠敏感，整體療效欠佳。腫瘤血管形成活躍是原發(fā)性肝癌的突出特征[3]，使得經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞(TACE)成為無法手術(shù)切除患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4-5]，但因原發(fā)性肝癌高復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，仍有部分患者在經(jīng)TACE治療后，腫瘤血管再生出現(xiàn)復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致病情進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者預(yù)后質(zhì)量。近年來，針對肝癌抗血管藥物已取得一定進(jìn)展，其中貝伐單抗屬于重組人源化免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體[6]，能與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體競爭性結(jié)合VEGF，抑制腫瘤內(nèi)新血管生成，是目前原發(fā)性肝癌治療的新方向。因此，本研究就此課題展開報(bào)道，旨在為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象：我院2014年2月至2015年10月收治的106例原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT/MRI/B超等影像學(xué)檢查證實(shí)；②腫瘤分期系統(tǒng)(TNM)分期均≥Ⅲ期，Child-Pugh分級均為A/B級；③初治且無法行手術(shù)切除治療，并滿足TACE和貝伐單抗治療適應(yīng)證；④均無嚴(yán)重的心腦血管、肝腎等器官組織疾??；⑤未出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、明顯黃疸、腹水；⑥均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①彌漫性肝癌或繼發(fā)性肝癌；②治療前曾接受放化療等綜合手段治療；③合并其他部位惡性腫瘤或嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；④治療后未接受隨訪或隨訪資料不全者。

采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為2組，每組53例。對照組男31例，女22例，年齡38～71歲，平均年齡(51.45±11.60)歲。Child-Pugh分級：A級30例，B級23例。TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期18例。腫瘤最大直徑≤5.0 cm共21例，>5.0 cm共32例。觀察組男33例，女20例，年齡36～73歲，平均年齡(51.73±10.91)歲。Child-Pugh分級：A級32例，B級21例。TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期20例。腫瘤最大直徑≤5.0 cm共23例，>5.0 cm共30例。兩組患者性別比例、年齡、Child-Pugh分級、腫瘤直徑及TNM分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均采用改良Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，經(jīng)DS引導(dǎo)行腹腔干動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈血管造影，若顯影不清可行腹主動(dòng)脈和右膈動(dòng)脈造影，明確腫瘤數(shù)目、大小、位置及供血?jiǎng)用}后，將導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血血管，盡量使導(dǎo)管頂端置于膽囊動(dòng)脈和膈動(dòng)脈供血支開口處，避免遠(yuǎn)端血管栓塞，隨后向供血?jiǎng)用}內(nèi)注入1.0 g 5-氟尿嘧啶(西安海欣制藥有限公司，批號：H20050511)、90～140 mg奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批號：H20064296)、10～30 mg 8.0%碘化油以及明膠海綿碎塊混合乳化物。觀察組患者在TACE治療前經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注貝伐單抗(瑞士羅氏制藥公司，S20120068，100 mg/4 ml)治療，4.0～6.0 mg/kg，兩組患者均連續(xù)治療6周。治療期間密切觀察患者身心健康，如出現(xiàn)感染等突發(fā)情況應(yīng)積極對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者的治療總有效率；②比較兩組患者治療前后的血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平和卡氏(KPS)評分；③治療后隨訪2年，比較兩組患者的治療后1年、2年生存率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法 參考改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRCIST)關(guān)于原發(fā)性肝癌療效標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分級。①完全緩解(CR)：經(jīng)治療后腫瘤病灶完全消失；②部分緩解(PR)：經(jīng)治療后腫瘤病灶體積縮小>50.0%；③病情穩(wěn)定(SD)：經(jīng)治療后腫瘤病灶體積縮小≤50.0%；④病情進(jìn)展(SD)：經(jīng)治療后腫瘤病灶體積增大或出現(xiàn)新病灶。臨床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

采用貝克曼庫爾特UniCel DxI 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測治療前后的血清AFP和CEA水平，用KPS評分評價(jià)患者體力狀況，滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高提示體力越好、耐受化療能力越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CBR、RR比較 觀察組的CBR、RR均高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者血清AFP、CEA水平和KPS評分比較 治療前，兩組患者的血清AFP、CEA水平和KPS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組AFP、CEA水平均低于對照組(P<0.01)，KPS評分高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者治療后1年、2年生存率比較 治療后隨訪2年，觀察組患者的1年生存率和2年生存率均高于對照組(P<0.01)，見表3、圖1。

表1 兩組患者CBR、RR比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05(*1χ2=4.14，*2χ2=4.47)

表2 兩組患者的血清AFP、CEA水平和KPS評分比較

注：#與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者治療后1年、2年生存率比較(%)

圖1 兩組隨訪期間生存曲線

3 討論

肝癌的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，手術(shù)切除是早期肝癌的首選治療手段，但因其發(fā)病較隱匿，早期缺乏特異性癥狀體征，導(dǎo)致臨床上滿足手術(shù)切除指征的患者不足20.0%[8]。我國大多就診的肝癌患者已進(jìn)展至中晚期，失去手術(shù)切除指征，自然生存期僅為6個(gè)月左右，即使行放化療等綜合治療方案，5年生存率仍極低?；诟伟┭苄纬苫钴S的特征，使得腫瘤血管靶向治療成為無法行手術(shù)切除肝癌的新的治療方向，其中TACE是肝癌最常用的治療手段，是目前中晚期原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。TACE首先通過注入碘化油栓塞血供動(dòng)脈，達(dá)到阻斷腫瘤四周供血的目的，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧性壞死，同時(shí)局部注入化療藥物，使化療藥物沉積于腫瘤血管，集中殺死腫瘤細(xì)胞，且避免化療藥物對正常組織的損傷，減少化療藥物所致的不良反應(yīng)[9-11]。此外，經(jīng)栓塞動(dòng)脈血流緩慢，血藥濃度維持時(shí)間長，可延長藥效作用時(shí)間，且TACE可刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療效應(yīng)[12-13]。由于肝臟解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，血供網(wǎng)絡(luò)豐富，其血管具有雙重性和側(cè)支循環(huán)等特征，TACE治療后，因VEGF持續(xù)高表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤血管新生、再通、代償以及血管通透性增加，最終導(dǎo)致病情進(jìn)展，單純TACE很難完全阻止腫瘤血供，腫瘤完全壞死率不足30.0%[14]。同時(shí)，預(yù)后還受肝功能、腫瘤負(fù)荷、膽紅素、腫瘤血供及邊緣情況等因素影響。因此，提高原發(fā)性肝癌治療應(yīng)答率，最大限度減少肝功能損害，是提高其療效的關(guān)鍵。

抗血管生成療法是腫瘤血管靶向治療的重要部分，與血管阻斷療法的機(jī)制完全不同，近年來，隨著多種抗血管生成藥物推廣于臨床，為原發(fā)性肝癌治療提供了全新方向[15]。貝伐單抗屬于重組人源化抗IgG1單克隆抗體，是一種抗血管生成藥物[16]。體內(nèi)及體外研究均證實(shí)，IgG1抗體可特異性結(jié)合VEGF，通過阻斷其活性，從而抑制腫瘤新血管生成。目前，貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、乳腺癌、腎癌中的療效已得到證實(shí)，且在胰腺癌、胃癌、肝癌中已取得階段性成效[17]。研究證實(shí)，貝伐單抗可有效阻斷VEGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，抑制新血管生成，同時(shí)可被動(dòng)截除未成熟或滲漏脈管，并能主動(dòng)實(shí)現(xiàn)重塑剩余脈管作用，促進(jìn)其結(jié)構(gòu)正?；?，從而減少脈管滲漏、管壁擴(kuò)張及扭曲度，恢復(fù)正常基底膜功能，增加周細(xì)胞覆蓋范圍[18-19]。脈管形態(tài)改變可增加腫瘤氧供，降低間質(zhì)壓力，并能提高藥物向腫瘤細(xì)胞的滲透性，最終提高放化療敏感性，同時(shí)降低血管通透性，減輕腹腔積液，改善病情預(yù)后[20]。趙靈華等[21]研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌能實(shí)現(xiàn)療效協(xié)同效應(yīng)，可從不同機(jī)制發(fā)揮療效，最終提高治療后3、6、12個(gè)月的療效，并能明顯改善血清AFP水平和KPS評分。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的CBR、RR均高于對照組，且治療后的血清AFP和CEA水平低于對照組，KPS評分高于對照組，提示貝伐單抗不僅能提高化療藥物療效，還能促進(jìn)肝功能恢復(fù)。原因可能為貝伐單抗能作用肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)表達(dá)，從而抑制竇周基質(zhì)降解及肝竇擴(kuò)張，改善肝功能。治療后2年隨訪顯示，觀察組治療后1年、2年生存率均高于對照組，提示貝伐單抗可延長原發(fā)性肝癌TACE治療后生存期，與其阻斷腫瘤新血管生成、降低TACE治療后新血管再生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效明顯，能明顯降低血清AFP和CEA水平，提高患者KPS評分，延長整體生存期，且安全性較高，值得在臨床推廣。