井洪家，熊勝春，吳 靜，王玉慧，馬建欣，劉建偉

0 引言

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來，其全球發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯升高之勢，高居所有惡性腫瘤的首位。肺癌病因及發(fā)病機制迄今仍無定論，其發(fā)病涉及多種因素，包括吸煙、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、結核、肺部慢性炎癥及遺傳易感性等，其中長期吸煙是最重要的高危因素[1]。肺癌根據病理學類型可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC約占80.0%～85.0%[2]。NSCLC早期癥狀常無特異性，易被忽視，80.0%以上患者就診時已發(fā)展為中晚期，出現(xiàn)遠處轉移或是周圍重要臟器侵犯，失去手術切除指征，以放化療綜合治療手段為其首選。化療是目前晚期NSCLC的重要治療手段，研究證實，以順鉑為主的化療方案對控制晚期NSCLC病情，延長其生存期，具有重要的臨床意義。但化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，不可避免會損害機體正常細胞組織，引起諸多化療毒副反應，包括胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害[3]，其中肝腎功能損害極大地限制了其用藥劑量，因此，如何在保證順鉑等化療藥物有效劑量的同時，減輕或預防肝腎功能毒性，一直是臨床重點研究的課題。還原型谷胱甘肽是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結合而成的三肽物質，含有巰基，在機體各器官內分布廣泛，具有多種生物學功能，常被用于防治化療藥物、結核藥物等，酒精、放療等因素所致的組織細胞損傷，具有肝腎功能保護作用[4]。有報道，還原型谷胱甘肽能在不影響順鉑腫瘤細胞毒活性情況下，減輕其所致的肝腎毒性[5]。但目前國內相關報道較少，缺乏足量臨床經驗，因此，本研究筆者就此課題展開報道，旨在為臨床提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選取我院2016年2月至2017年6月收治的晚期NSCLC患者104例，納入標準[6]：①均符合臨床NSCLC診斷標準，且TNM分期均為ⅢB、Ⅳ期；②參考RESIST標準，至少存在1個可測量病灶；③均接受以順鉑為主的化療方案，且無相關禁忌證；④預計生存期均>3個月、KPS評分均>60分；⑤不合并嚴重的心腦血管、肝腎等器官組織疾?。虎蘧栽竻⒓硬⒑炇鹬橥鈺?。排除標準：①合并骨髓造血功能嚴重障礙者；②近1個月內合并外科手術、外傷史或接受其他腫瘤治療方案；③伴有中樞神經系統(tǒng)轉移或重要血管侵犯者；④合并血液系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)嚴重疾病者；⑤合并其他類型惡性腫瘤。采用隨機數(shù)字法將其分為對照組和觀察組，每組52例。兩組患者的性別比例、年齡、TNM分期及病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 方法 所有患者均給予一線NP或GP化療方案治療，包括靜脈滴注NVB，劑量：30 mg/m2、或Gemcitabine，1 000 mg/m2，均為第1、8天；靜脈滴注DDP，劑量：35 mg/m2，第1～3天，每周期進行3周，所有患者均重復治療4個周期。觀察組患者在行NP或GP化療方案前，予以靜脈滴注還原型谷胱甘肽(上海復旦復華藥業(yè)有限公司，H20060450，0.9 g)治療，將1 800 mg還原型谷胱甘肽與250 ml 5.0%葡萄糖溶液混合后，靜脈滴注給藥，1次/d，第1～5天。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者的近期化療總有效率；②比較兩組患者化療前后的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、間接膽紅素(IBIL)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)及γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)等肝功能指標水平；③比較兩組患者化療前后的血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、尿蛋白、血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、胱抑素C(CysC)、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)、血鉀(K+)、血鈉(Na+)、血氯(Cl-)及血鎂(Mg2+)等腎功能指標水平。

1.4 療效標準 參考《實體瘤的療效評價標準》進行療效評價[7]。①完全緩解(CR)：經治療后所有目標病灶完全消失，且至少維持4周以上；②部分緩解(PR)：所有可測量病灶最大直徑之和縮小>30.0%，且無新病灶出現(xiàn)至少維持4周；③疾病穩(wěn)定(SD)：未達到CR和PD標準，且無新病灶出現(xiàn)至少維持6～8周；④疾病進展(PD)：所有可測量目標病灶最大直徑至少增加>20.0%，并且出現(xiàn)新的病灶?？傆行?RR)率=(CR率+PR率)×100.0%。

2 結果

2.1 兩組患者近期化療總有效率比較 觀察組患者的RR高于對照組(36.54% vs.19.23%，χ2=3.87，P=0.04)，見表2。

2.2 兩組患者化療前后肝功能指標水平比較 化療前，兩組患者的ALT、AST、ALP、IBIL、TBIL、DBIL、r-GT水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；化療后，對照組的ALT、AST、ALP水平升高(P<0.01)，而觀察組化療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組的ALT、AST、ALP水平低于對照組(P<0.01)，見表3。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

2.3 兩組患者化療前后腎功能指標水平比較 化療前，兩組患者的BUN、Scr、UA、尿蛋白、血β2-MG、尿β2-MG、CysC、NGAL、血K+、血Na+、血Cl-、血Mg2+水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；化療后，觀察組患者的上述腎功能指標與化療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，對照組的BUN、Scr、尿β2-MG、CysC、NGAL水平升高(P<0.01)，血Mg2+水平降低(P<0.01)，觀察組的BUN、Scr、尿β2-MG、CysC、NGAL水平低于對照組(P<0.01)，血Mg2+水平高于對照組(P<0.01)，見表4。

3 討論

NSCLC是臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤，因早期癥狀無特異性，多數(shù)患者就診時病情已發(fā)展至中晚期，失去根治性手術指征，具有極高的致死率。晚期NSCLC患者自然生存期不足8個月，對患者生命安全構成極大威脅。目前，臨床對于無根治性手術指征的晚期NSCLC患者，化療是其首選治療方案，其中，以新藥聯(lián)合鉑類的第3代化療方案，已成為晚期NSCLC的標準化療方案，其在延長患者生存期、提高生活質量等方面的優(yōu)勢，基本已得到國內外專家共識[8]。但順鉑作為一種非周期特異性劑量依賴性化療藥物，其化療療效與劑量呈明顯正相關。雖然順鉑具有抗癌譜廣、強度高、可聯(lián)合多種抗癌藥物且無交叉耐藥等優(yōu)勢，是NSCLC等惡性腫瘤常用的聯(lián)合化療藥物，但大劑量順鉑會損害機體正常組織器官功能，誘發(fā)胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害等多種毒副反應[9]，甚至可造成多器官功能損害、衰竭，極大地制約其應用劑量、頻率及強度，甚至部分患者因難以耐受中斷治療，使其控制腫瘤進展、轉移及復發(fā)效果大受影響，遠期療效普遍欠滿意。腎毒性是限制順鉑應用的最重要因素，藥理學研究表明，順鉑進入機體后由腎小球過濾，并由腎小管重吸收和分泌，其在近端腎小管上皮細胞漿中濃度較高，達血漿中的5倍以上[10]，易損害腎臟細胞。其中大量活性氧生成，破壞線粒體抗氧化防御系統(tǒng)，使谷胱甘肽(GSH)降低、氧化型谷胱甘肽(GSSG)升高，導致線粒體脂質損傷和蛋白氧化，損害線粒體功能是其主要損害機制。同時，基礎及臨床研究均證實，順鉑還存在一定肝臟毒性，導致肝臟抗氧化功能減退，大量氧自由基生成，加快肝臟內谷胱甘肽消耗，同時，其與蛋白質、脂質及核酸等大分子物質結合，引起肝臟脂質過氧化損傷，但其具體機制仍需進一步研究。

表2 兩組患者的近期化療總有效率比較(例，%)

表3 兩組患者肝功能指標水平比較

注：*與化療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

表4 兩組患者腎功能指標水平比較

注：*與化療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

還原型谷胱甘肽是廣泛分布于哺乳動物體內的低分子多肽物質，是谷胱甘肽的活性狀態(tài)，巰基是其主要功能基團，具有抗氧化、整合解毒等多種作用，可促進體內氧自由基清除，能避免活性氧和氧自由基產生過氧化脂質，避免正常器官組織脂質過氧化損傷，并能促進細胞內蛋白質合成，有良好的細胞保護作用[11-12]。同時，疏基與鉛、汞、碘乙酸等毒素、酒精等結合，起到整合解毒作用，促進體內有毒物質轉化及排泄，并能減輕放療等所致的組織細胞損傷。研究證實，當肝臟受到化療藥物等毒性損害時，可誘導超氧離子、過氧化物等氧自由基大量生成，引起肝臟脂質過氧化損傷，同時，導致肝臟內谷胱甘肽消耗加快及合成受抑，形成肝臟損傷惡性循環(huán)[13]。目前研究顯示，化療期間給予患者外源性還原型谷胱甘肽，有效彌補了化療患者內源性谷胱甘肽不足，其活性疏基在酶催化作用下，直接與肝臟內自由基結合，促進氧自由基清除，減輕肝臟過氧化損傷。此外，其與化療藥物代謝產物相結合，起到整合解毒作用，提高肝細胞抗氧化損傷能力，最終增強肝臟代謝活性及保護肝細胞。既往研究證實，腎臟對各種化學藥物及毒物毒性的抵抗作用，與其利用谷胱甘肽的能力明顯相關，提示谷胱甘肽能增強腎臟抗毒作用。研究顯示，還原型谷胱甘肽聯(lián)合順鉑治療惡性腫瘤，能在不影響順鉑對癌細胞毒性情況下，減輕順鉑所致的肝腎功能損傷。熊金蓉等[14]研究顯示，還原型谷胱甘肽聯(lián)合紫杉醇與順鉑治療NSCLC、鼻咽癌、食管癌等惡性腫瘤，不僅能減輕其神經毒性和肝功能損害，還不影響患者化療療效。Darwish等[15]研究顯示，還原型谷胱甘肽聯(lián)合順鉑(90 mg/m2)治療晚期NSCLC，給藥后24 h，經腎臟排泄量明顯低于標準化療治療者，且未出現(xiàn)明顯的神經、腎臟毒性，提示其能減輕順鉑所致的腎毒性，但目前國內相關報道較少。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者各項肝腎功能指標較治療前均無明顯變化，同時血清ALT、AST、ALP水平及BUN、Scr、尿β2-MG、CysC、NGAL水平均低于對照組，而血Mg2+水平高于對照組，提示還原型谷胱甘肽能有效預防順鉑所致的肝腎損害，可作為順鉑化療前肝腎保護性用藥方案。同時，觀察組的化療總有效率高于對照組，考慮其原因可能與該治療方案能減輕肝腎損害、提高患者化療藥物耐受性有關[16]，但具體機制仍有待研究。