陳劍瓊，孫國平，吳芳芳，王 玲

心臟毒性是蒽環(huán)類化療藥物常見的副作用。組織學檢查已證實了心臟毒性的病理改變，近年來影像學檢查也顯示當血管造影發(fā)現(xiàn)收縮異常的節(jié)段超過左室全部節(jié)段的10%時，將出現(xiàn)左室射血分數(shù)(LVEF)的下降[1]。這時傳統(tǒng)超聲心動圖通過二維觀察及LVEF測量，可以有效評定心臟功能狀態(tài)。然而，臨床上LVEF正常的患者也經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)血清高敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T,Hs-cTnT)明顯增高，盡管多數(shù)仍處于正常值范圍內(nèi)。這表明LVEF 在判斷心肌早期損害的準確性和敏感性方面有很大的局限性，如何能夠更早更敏感地檢測出局部缺血心肌，已成為近年來臨床研究熱點。心臟三維斑點追蹤技術已被用于發(fā)現(xiàn)與化療有關的心臟毒性，三維應變參數(shù)對于診斷蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌患者心臟毒性具有潛在優(yōu)越性，但哪種應變參數(shù)最有效尚未可知[2-3]。該研究應用心臟三維斑點追蹤技術觀察乳腺癌患者化療周期中蒽環(huán)類藥物化療前、后及Hs-cTnT濃度升高2倍時左室各應變參數(shù)的變化并分析左室應變參數(shù)對于早期心肌損害的預測價值。

1 材料與方法

1.1病例資料收集2014年8月～2017年5月間安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院89例經(jīng)病理證實的乳腺癌術后女性患者，年齡31～68(49.25±8.18)歲，納入本次研究。化療期間，4例患者因嚴重化療反應放棄治療，2例左乳切除患者因圖像質(zhì)量差而排除，最終83例無心衰癥狀體征的患者完成化療周期的研究。通過病史、體檢、心電圖及超聲心動圖檢查確定入選資格。排除標準：已確定的冠心病和既往有心肌梗塞、原發(fā)性心肌病、先天性心臟病、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、二維超聲心動圖顯示室壁運動異常、心律失常、人工瓣膜或起搏器置入術后、化療前超聲心動圖EF<50%、中重度瓣膜狹窄或關閉不全、采用了心臟藥物治療、超聲圖像質(zhì)量較差、ECG顯示QRS 增寬。所有患者接受6或8個周期表柔比星+環(huán)磷酰胺為主的化療方案。

1.2方法

1.2.1標準二維和多普勒超聲心動圖檢查 所有患者取左側(cè)臥位，連接三導聯(lián)心電圖。使用美國GE公司Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀，選用M5S 單晶體探頭，探頭頻率1.7～3.3 MHz。于標準的胸骨旁左室長軸切面采用M型測量舒張期室間隔厚度(IVSd)、舒張期左室后壁厚度 (LVESV)；取心尖四腔心和兩腔心切面，采用辛普森法測量左室舒張末容量(LVEDV)、左室收縮末容量 (LVESV)、左室短軸縮短率(LVFS)和左室射血分數(shù)(LVEF)；在心尖四腔心切面上，將脈沖多普勒取樣容積置于二尖瓣瓣尖水平，測量二尖瓣舒張早期峰值流速E峰、舒張晚期血流速度A峰和E/A比值，測量數(shù)據(jù)均取三次數(shù)據(jù)的平均值。

1.2.2三維斑點追蹤技術(3D-STE) 數(shù)據(jù)集以數(shù)字形式存儲在原始數(shù)據(jù)中，并在配備有商業(yè)可用軟件(4D Auto LVQ軟件，GE Healthcare)的內(nèi)置工作站(Echopac PC，110.1.1，GE Healthcare)中進行處理，用于3D-STE的脫機量化分析。首先，為了獲得3D數(shù)據(jù)集，激活“4D Auto LVQ”模式，掃描多個扇區(qū)并自動整合到覆蓋整個左心室的廣角金字塔數(shù)據(jù)圖像中。在當前的系統(tǒng)中，每個扇區(qū)圖像的體積率被設置為大約30 Hz或更多。心尖2腔心、4腔心和3個短軸水平的三維數(shù)據(jù)顯示為多平面的重建圖像，接下來，通過全自動追蹤識別心內(nèi)膜和心外膜邊界。必要時，需要在二維截面的基礎上進行驗證和手動調(diào)整。該軟件進一步自動將左心室分為17個節(jié)段，用于評估局部心肌變形的大小和時間。最后，自動計算和報告縱向、周向和徑向空間方向的左心室整體和區(qū)域應變，并獲得整體面積應變(global area strain,GAS)、整體長軸應變(global longitudinal strain，GLS)、整體圓周應變(global circumferential strain，GCS) 和整體徑向應變(global radial strain，GRS)。

1.2.3血清Hs-cTnT Hs-cTnT檢測在蒽環(huán)類化療前24 h內(nèi)和化療中期(第3或4周期)、化療結束時(第6或第8周期) 4～6 h內(nèi)進行。通過熒光免疫測定分析儀(瑞士羅氏cobas E601電化學發(fā)光免疫分析儀)測定肌鈣蛋白濃度，單位為ng/ml，最低檢測濃度0.003 ng/ml,99%百分位數(shù)<0.014 ng/ml。

2 結果

2.1化療前、化療中期、化療結束時超聲心動圖參數(shù)及Hs-cTnT對照分析化療前至化療周期結束Hs-cTnT濃度盡管仍在正常值范圍，但測值依次明顯增高(P<0.05)，GAS、GCS、GLS、E/A比值也都依次輕度增高 (P<0.05)，而GRS、LVESV、LVEDV、LVEF化療中期、化療結束時與化療前之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者不同化療階段超聲心動圖參數(shù)及Hs-cTnT對照分析

與化療前比較：*P<0.05,**P<0.01；與化療中期比較：#P<0.05,##P<0.01

2.2超聲心動圖參數(shù)與Hs-cTnT濃度的相關性分析Pearson相關性分析顯示：GLS、 GCS、 GRS及LVEF與血清Hs-cTnT濃度間未顯示明顯相關性(r=0.09,P>0.05；r=0.02,P>0.05；r=0.07,P>0.05；r=0.13,P>0.05)，只有GAS與血清Hs-cTnT濃度呈明顯負相關性(r=-0.34,P<0.000 1)。

2.33D-STI總體應變參數(shù)ROC分析當使用超聲心動圖參數(shù)的ROC分析來區(qū)分蒽環(huán)類化療后與化療前的變化時，GAS、GLS、GCS、GRS和LVEF曲線下面積(areas under receiver operating characteristic curve，AUC)分別為0.93(0.88～0.98)、0.77(0.69～0.85)、0.70(0.61～0.79)、0.65 (0.55～0.75)和0.50(0.39～0.61)(圖1A),以GAS-30.5%作為截斷值鑒別診斷化療后與化療前差異的敏感性為85.7%，特異性為89.2%，準確性為87.6%；以GLS-16.5%作為截斷值鑒別診斷化療后與化療前差異的敏感性為 67.3%，特異性為74.7%，準確性為72.5%。

2.43D-STI總體應變參數(shù)ROC分析預測血清Hs-cTnT濃度變化當使用超聲心動圖參數(shù)的ROC分析預測血清Hs-cTnT濃度升高2倍時，GAS、GLS、GCS、GRS和3D衍生的LVEF的AUC分別為0.74(0.62～0.86)、0.64(0.51～0.77)、0.61(0.45～0.77)、0.58(0.43～0.73)和0.57(0.42～0.72)(圖1B)。以GAS -30.5%為截斷值預測血清Hs-cTnT水平升高2倍的靈敏度為75.1%，特異性為62.9%，準確性為70.3%； GLS -16.5%的截斷值預測血清Hs-cTnT水平升高2倍有65.0%的靈敏度，63.8%的特異性和62.9%的準確性。

圖1 3D-STI各應變參數(shù)的ROC曲線

3 討論

本研究是通過三維斑點追蹤技術分析乳腺癌蒽環(huán)類化療患者左室應變參數(shù)的變化，以證實和評價與化療毒性相關的早期心肌損傷。結果表明，蒽環(huán)霉素化療周期中，在發(fā)現(xiàn)LVEF正常且血清Hs-cTnT濃度升高但仍在正常參考范圍內(nèi)的乳腺癌患者心功能變化參數(shù)方面，三維斑點追蹤技術衍生的GAS比其他應變參數(shù)和LVEF更準確和敏感。

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌最有效的抗腫瘤藥物之一，具有劑量限制的急性和長期心臟毒性，可誘導亞臨床急性心肌損傷，導致有限數(shù)量的肌細胞裂解，或者肌細胞可能經(jīng)歷短暫的細胞質(zhì)膜完整性喪失。從而可能導致少量細胞質(zhì)酶和特定于心肌纖維的其他蛋白質(zhì)的短暫流出[4]。心臟肌鈣蛋白是心臟特有的結構蛋白，外周血中心肌肌鈣蛋白的檢出表明心肌細胞壞死。其中，Hs-cTnT的升高是心肌壞死最敏感和特異的指標[5-7]。本研究中，蒽環(huán)類化療后，血清Hs-cTnT濃度雖然仍在正常參考值范圍內(nèi)，但依次顯著增高，考慮可能與化療引起蒽環(huán)類藥物的心臟毒性有關。

臨床上使用最廣泛的影像觀察心臟毒性的指標是LVEF，但是它是從收縮末期和舒張末期容積中獲得的。本研究結果表明化療前后LVEF改變并無統(tǒng)計學意義，本研究應用ROC分析來區(qū)分蒽環(huán)類化療后與化療前的變化時曲線下面積也最小，與血清Hs-cTnT濃度也沒有明顯的相關性，說明了這種測量方法的局限性。 此外，形態(tài)學研究也顯示活檢結果與EF之間沒有線性關聯(lián)[8]。

據(jù)報道，3D-STE的優(yōu)越性是通過同時計算各室壁運動參數(shù)，尤其是3個正交應變值(徑向應變、縱向應變和圓周應變)來評估各種心臟疾病的病理生理學和治療后心臟性能的變化[9-10]。每種應變反映了不同心肌層(如心內(nèi)膜、中層和心外膜)的異常[11-12]。多種變形指標的結合提供了對左室功能障礙的病理生理機制的深入了解。作為一種新的測量參數(shù)，心內(nèi)膜的面積應變與縱向和圓周應變一起，對局部形變的變化更為敏感，并且面積應變相對于縱向和圓周應變可以減少因較高的信噪比而出現(xiàn)的追蹤誤差[13]。因此，雖然三維超聲心動圖衍生的LVEF、GAS、GCS和GLS在蒽環(huán)類化療后均降低，但只有GAS與血清Hs-cTnT濃度呈顯著負相關。有理由認為，與其他超聲心動圖參數(shù)(GCS、GLS、GRS和LVEF)相比，GAS無論是在發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類化療前后心功能變化方面還是在預測血清Hs-cTnT水平升高2倍方面都是較為有效性參數(shù)。

該研究存在兩個主要局限性。首先，未進行長期的隨訪，在這期間有可能發(fā)生左室功能不全、明顯的心臟毒性表現(xiàn)和臨床事件。其次，研究的樣本量很小，有待于將來擴大樣本量的一系列研究增加說服力。

該研究應用三維斑點追蹤技術測量蒽環(huán)類藥物化療前后左室各應變參數(shù)評價左室早期心肌損害及預測血清Hs-cTnT水平在正常參考范圍內(nèi)升高2倍的應用價值。研究結果表明，在乳腺癌患者蒽環(huán)類化療周期中，3D-STE衍生的GAS比其他應變參數(shù)和LVEF在發(fā)現(xiàn)心功能減低和預測血清Hs-cTnT水平在正常參考范圍內(nèi)升高2倍方面更為準確和敏感,對于預測與化療相關的亞臨床心臟毒性具有較大的臨床應用前景。