金煒華，顧光志，潘建洪

（臺(tái)州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺(tái)州 317016）

0 前言

米非司酮（Mifepristone，1），化學(xué)名為（11β，17β）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羥基-17-（1-丙炔基）-4，9-雌甾二烯-3-酮，1980 年由法國(guó)Roussel-Uclaf公司研發(fā)成功并于次年在法國(guó)上市，商品名為Mifegyne。米非司酮作為一種新型的孕酮受體拮抗劑，在甾體抗孕藥中一直處于主導(dǎo)地位，其通過(guò)作用于孕激素受體并與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抑制了孕酮維持蛻膜發(fā)育，使胚囊從蛻膜剝離，從而產(chǎn)生較強(qiáng)的抗孕酮作用[1]。此外，相關(guān)研究證實(shí)米非司酮在治療子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌病[2]、性激素依賴(lài)性腫瘤[3-5]如子宮肌瘤、乳腺癌、卵巢癌等方面也初見(jiàn)成效；同時(shí)其具有的抗糖皮脂激素作用也能不同程度地改善庫(kù)欣綜合癥、阿爾茨海默病和伴有高糖皮質(zhì)激素依賴(lài)的高血壓、關(guān)節(jié)炎、青光眼疾病患者的臨床癥狀[6]。由此可見(jiàn)，米非司酮的臨床用途越來(lái)越廣泛，市場(chǎng)需求量越來(lái)越大，研究高效綠色的米非司酮合成路線具有巨大的商業(yè)價(jià)值和社會(huì)意義。本文綜述了已報(bào)道的米非司酮及相關(guān)中間體的合成方法，并對(duì)其未來(lái)的合成研究方向做了簡(jiǎn)單展望。

圖1

1 米非司酮的合成

1.1 合成路線一

以β-萘酚為起始原料的合成方法是文獻(xiàn)報(bào)道的為數(shù)不多的米非司酮全合成方法之一[7]。該路線以β-萘酚2作為原料，首先經(jīng)過(guò)醚化、催化氫化、氧化及格氏加成等4步反應(yīng)得到萘滿(mǎn)烯醇3。隨后，經(jīng)縮合、不對(duì)稱(chēng)還原、環(huán)合、酰化及催化氫化得到乙?；?。通過(guò)后續(xù)的液氨/鋰還原、水解、溴代、消除及縮酮化反應(yīng)得到縮酮化物7，再經(jīng)沃氏氧化及丙炔縮合生成炔基化合物8。用六氟丙酮/雙氧水體系對(duì)5位雙鍵立體選擇性環(huán)氧化，再在氯化亞銅催化下，與N，N-二甲氨基苯基溴化鎂進(jìn)行加成開(kāi)環(huán)得到中間體9，最后經(jīng)水解脫水得到米非司酮1，總收率達(dá)到了5%（圖2）。

圖2

路線一成功實(shí)現(xiàn)了米非司酮的制備，且其所用原料廉價(jià)易得，成本較低，但該工藝存在著合成路線長(zhǎng)（17步），總收率低；選擇性還原需要用到酵母菌，設(shè)備要求較高，后處理麻煩；環(huán)氧化反應(yīng)需要用到較毒的的六氟丙酮等缺陷，從而阻礙了其進(jìn)一步在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

1.2 合成路線二

另一種常用的米非司酮合成方法如圖3所示[8-9]：以 4，9-雌甾二烯-3，17-二酮 10 作為起始原料，首先用乙二醇對(duì)3位羰基進(jìn)行保護(hù)，再經(jīng)與路線一相同的環(huán)氧化、N，N-二甲氨基苯基溴化鎂加成開(kāi)環(huán)及縮酮水解脫水等3步反應(yīng)得到米非司酮1。然而，該路線用乙二醇保護(hù)3位羰基的選擇性較低，同時(shí)有雙縮酮物生成，需柱層析分離，總收率較低。

圖3

Torelli等[10]在該方法的基礎(chǔ)上，改用 2，2-二甲基-1，3-丙二醇作為C-3羰基的保護(hù)基，并先對(duì)共軛雙鍵選擇性環(huán)氧化，再進(jìn)行C-17丙炔化及格式加成反應(yīng)，最后也得到了米非司酮1（圖4）。該路線采用2，2-二甲基-1，3-丙二醇作為保護(hù)試劑，雖然提高了反應(yīng)的選擇性，但由于此保護(hù)基團(tuán)較穩(wěn)定，使最后一步水解脫水反應(yīng)收率較低。

圖4

李瑞麟等[11]則選擇在 4，9-雌甾二烯-3，17-二酮的17位先引入氰基（圖5），解決羰基保護(hù)的選擇性問(wèn)題，而且得到的中間體大都可以通過(guò)重結(jié)晶純化，提高了生產(chǎn)效率，是當(dāng)前產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用較多的方法。

圖5

后來(lái)，曾慶 等[12]提出了一種新的雙鍵環(huán)氧化方法，運(yùn)用單過(guò)氧鄰苯二甲酸作為環(huán)氧化試劑，代替原先的六氟丙酮/雙氧水體系，雖然生產(chǎn)成本得以降低，但反應(yīng)立體選擇性較差，得到了β構(gòu)型的副產(chǎn)物（比例約25%），降低了產(chǎn)品的收率及純度。

由上述可得，化合物10是合成米非司酮的關(guān)鍵中間體，10通常是通過(guò)以雙烯醇酮醋酸酯14為原料制備的，如圖6所示：首先雙烯醇酮醋酸酯經(jīng)過(guò)羥胺縮合、貝克曼重排、次氯酸加成、環(huán)合、水解及氧化得到3，17-二羰基化合物17，再經(jīng)開(kāi)環(huán)、脫氯化氫、氧化、脫羧、溴代及消除等多步反應(yīng)合成中間體 4，9-雌甾二烯-3，17-二酮10。

近年來(lái)，化合物10的合成得到了較為廣泛的關(guān)注，許多研究者對(duì)10的合成作了改進(jìn)。例如，朱秀燕等[13]提出了一種新的4，9-共軛雙烯的構(gòu)建方法，采用DMAP作為催化劑、三乙胺為堿、三溴化吡啶 鹽為溴源，19可以一步實(shí)現(xiàn)溴代消除生成化合物10，收率達(dá)98%（圖7）。該方法取代了原來(lái)毒性較大的吡啶，并提高了產(chǎn)率和純度，簡(jiǎn)化了后處理操作。

圖7

方偉明[14]報(bào)道的方法中，摒棄了原有工藝中三氧化鉻等劇毒氧化劑的使用，采用二氯海因（DCDMH）等 N-鹵代酰胺類(lèi)作為氧化劑，2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）作為催化劑，在堿性緩沖溶液中反應(yīng)，最后堿性脫羧得到19-去甲基-4-雄烯二酮19（圖8），經(jīng)后續(xù)的溴代及消除反應(yīng)，19可轉(zhuǎn)化成 4，9-雌甾二烯-3，17-二酮。該方法避免了有毒Cr試劑的使用，條件溫和，降低了環(huán)保和安全隱患。

潘高峰等[15]采用醋酸鉛對(duì)中間體18的C-19羥基進(jìn)行降解酯化，再經(jīng)酯消去反應(yīng)得到中間體10，兩步總收率達(dá)到72%（圖9）。該方法縮短了合成路線，提高了工藝路線的總收率，不過(guò)所用的鉛試劑屬于重金屬，對(duì)環(huán)境仍然存在危害。

圖9

最近，黃金龍等[16]報(bào)道了一種新型的以雄烯二酮（4-AD，22）為原料制備 19-羥基-4-雄烯二酮18的方法（圖10）。4-AD是一種廉價(jià)易得的原料，它經(jīng)過(guò)酯化、縮酮化、還原、脫保護(hù)、二次酯化、加成、環(huán)合、氧化開(kāi)環(huán)、水解以及脫氯化氫等反應(yīng)，得到化合物18，18經(jīng)后續(xù)的氧化脫羧、溴代及消除等反應(yīng)可制備得到化合物10。

圖10

該方法解決了傳統(tǒng)方法中（以雙烯醇酮醋酸酯14為原料制備）肟化和貝克曼重排反應(yīng)對(duì)溫度敏感的問(wèn)題，同時(shí)避免了三氯氧磷等劇毒試劑的使用，減少了對(duì)環(huán)境的污染，提高了反應(yīng)收率。

劉喜榮等[17]開(kāi)發(fā)了一種新的合成4，9-雌甾二烯-3，17-二酮10的方法，該方法以谷內(nèi)酯25為原料，經(jīng)格氏加成、氧化環(huán)合及水解環(huán)合等3步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物10，總收率達(dá)到46%（圖11）。該工藝路線短，成本低，且總收率較高，但在氧化環(huán)合反應(yīng)中用到了吡啶和氯氣等試劑，存在一定的安全隱患，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

圖11

1.3 合成路線三

該方法以廉價(jià)易得的雌酚酮為原料，經(jīng)過(guò)11步反應(yīng)得到米非司酮[18]（圖10）。首先對(duì)雌酚酮3位羥基甲基化，隨后通過(guò)羰基還原、Birch還原、脫甲基、溴代、消除及縮酮反應(yīng)得到中間體7。參考路線一，7經(jīng)氧化、格氏反應(yīng)、環(huán)氧化、N，N-二甲氨基苯基溴化鎂加成開(kāi)環(huán)及縮酮水解脫水等系列反應(yīng)最終可得到米非司酮1。

圖10

該路線中的起始原料雌酚酮是以薯蕷皂苷經(jīng)多步化學(xué)反應(yīng)，并通過(guò)后續(xù)的節(jié)桿菌發(fā)酵制得，導(dǎo)致整條制備路線步驟多，總收率低。另一方面，發(fā)酵液中有效雌酚酮含量少，提取率低，因此原料的來(lái)源也阻礙了該方法的在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。

2 總結(jié)及展望

隨著對(duì)米非司酮的研究的不斷深入，米非司酮的臨床新用途還將繼續(xù)被發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)前景相當(dāng)可觀?？偟膩?lái)說(shuō)，文獻(xiàn)報(bào)道的米非司酮合成方法較少，能夠應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)上的路線就更少。未來(lái)米非司酮合成研究方向主要包括：（1）改進(jìn)現(xiàn)有的工藝，包括研究高選擇性環(huán)氧化體系代替六氟丙酮/雙氧水，用綠色的氧化體系代替?zhèn)鹘y(tǒng)的鉻試劑等；（2）隨著天然產(chǎn)物分離技術(shù)的不斷發(fā)展，尋找廉價(jià)易得的甾體天然化合物，通過(guò)對(duì)環(huán)及側(cè)鏈的改造修飾，開(kāi)發(fā)路線簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)單高效的米非司酮生產(chǎn)工藝。