馮曉俊，鄧明影，李宇，汪國(guó)玉，趙曉曉，張蕾

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

華法林(Warfarin)是世界上應(yīng)用最廣泛的維生素K拮抗劑，在臨床使用超過(guò)60年。華法林主要用于靜脈血栓栓塞性疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、房顫血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病和心腔內(nèi)血栓形成等[1-2]。作為重要的香豆素類(lèi)口服抗凝藥仍然是需要長(zhǎng)期抗凝治療患者的主力軍，但由于華法林治療窗較窄[有效治療濃度(2.2±0.4) mg·L-1]、個(gè)體間劑量差異較大(可達(dá)10～20倍)、藥物起效和失效緩慢、需要頻繁檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)并調(diào)整劑量，因此治療效果和出血風(fēng)險(xiǎn)很難把握，大大限制了華法林的臨床使用。由于特殊的藥理特性使得華法林的使用具有很多特殊性，華法林的藥效發(fā)揮不僅受到遺傳因素的影響還受其他因素如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)的影響。因此，本研究擬建立華法林藥物利用評(píng)價(jià)(DUE)標(biāo)準(zhǔn)，以期為臨床華法林合理使用提供參考， 改進(jìn)華法林用藥模式，促進(jìn)華法林的臨床合理用藥。

1 DUE標(biāo)準(zhǔn)的建立

1.1DUE標(biāo)準(zhǔn)基本框架的構(gòu)建通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)華法林和DUE標(biāo)準(zhǔn)建立的文獻(xiàn)資料[3-4]，明確了華法林藥物使用合理性評(píng)價(jià)的內(nèi)涵，在滿(mǎn)足美國(guó)醫(yī)院藥劑師協(xié)會(huì)(ASHP)基本要求的基礎(chǔ)上，在華法林合理性評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)計(jì)上，遵循了指標(biāo)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、實(shí)用性、代表性、合理性及可操作性的原則，構(gòu)建華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)基本框架。本研究經(jīng)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2專(zhuān)家咨詢(xún)法完善確定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照構(gòu)建的DUE 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的層次，評(píng)價(jià)指標(biāo)的定義，必需的填表說(shuō)明，設(shè)計(jì)專(zhuān)家咨詢(xún)表格，邀請(qǐng)藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、護(hù)理學(xué)、醫(yī)院管理學(xué)等方面的專(zhuān)家對(duì)本研究組初步構(gòu)建的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提出修改意見(jiàn)，以確定指標(biāo)體系選擇的科學(xué)性、合理性及可操作性，以及指標(biāo)的選擇是否能夠用來(lái)發(fā)現(xiàn)臨床華法林使用中存在的問(wèn)題等。根據(jù)所收集的專(zhuān)家意見(jiàn)，對(duì)初稿進(jìn)行修訂，形成試用于臨床的 DUE標(biāo)準(zhǔn)。

2 DUE標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用

2.1設(shè)計(jì)患者使用華法林調(diào)查表根據(jù)華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)華法林臨床應(yīng)用病例進(jìn)行監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)收集，設(shè)計(jì)使用華法林病例調(diào)查表內(nèi)容有患者情況、用藥目的、手術(shù)情況、華法林藥物基因檢測(cè)情況、用藥前后與用藥期間INR、凝血酶原時(shí)間(PT)監(jiān)測(cè)情況、治療前后與治療期間腎功能和肝功能、INR異常和(或)出血時(shí)的處理、藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)、同時(shí)使用其他藥物及更換藥品的情況及配伍禁忌情況等。

2.2華法林合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用情況采用回顧性的調(diào)查方法，抽取安徽某三甲醫(yī)院2015年全年使用華法林的住院患者60例填寫(xiě)調(diào)查表，對(duì)抽取的病例資料進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集和統(tǒng)計(jì)，根據(jù)建立的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)使用華法林的病例進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)分析。

病例抽取方法：在醫(yī)院病例系統(tǒng)中導(dǎo)出2015年整個(gè)一年內(nèi)有使用華法林的出院患者的病例，共計(jì)806例，隨機(jī)進(jìn)行排列，運(yùn)用系統(tǒng)抽樣法，從中抽取病例60例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2015年內(nèi)出院的患者；(2)患者基本情況記錄齊全；(3)有使用華法林的醫(yī)囑和詳細(xì)的用藥記錄；(4)用藥期間至少監(jiān)測(cè)2次INR值；(5)患者用藥信息等不完整或無(wú)法評(píng)價(jià)的病例予以剔除。

3 結(jié)果

3.1華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)制定的華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)主要是由用藥指征、用藥過(guò)程、ADR及處理、用藥結(jié)果4個(gè)部分組成。用藥指征包括：華法林的適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、管理指標(biāo)等。用藥過(guò)程包括：華法林劑量與療程、特殊人群和特殊情況下的處理、藥物的配伍禁忌和聯(lián)合用藥等方面的內(nèi)容。ADR和處理的內(nèi)容有不良反應(yīng)的類(lèi)型和表現(xiàn)、不良反應(yīng)的預(yù)防及處理措施、INR異常和(或)出血時(shí)的處理等。用藥結(jié)果包括：華法林用藥后實(shí)驗(yàn)室檢查如INR是否達(dá)目標(biāo)值(2.0～3.0)、 INR值的監(jiān)測(cè)頻率和其他臨床癥狀等指標(biāo)及體征的變化。

3.2病例基本情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果60例使用華法林的住院患者中，無(wú)華法林過(guò)敏史者且無(wú)一例發(fā)生不良反應(yīng)。

3.2.1一般資料比較 60例患者中男性25例，女性35例，具體的一般資料見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段患者一般資料比較

3.2.2用藥科室分布情況 60例使用華法林住院患者共涉及15個(gè)臨床科室，其中外科住院患者27例，另外33例為內(nèi)科住院患者，具體分布見(jiàn)表2。

表2 使用華法林患者的住院科室分布(n=60)

3.2.3用于治療或預(yù)防的華法林使用情況 華法林可用于治療也可用于預(yù)防，本調(diào)查中45例患者使用華法林為治療用藥，主要用于治療血栓栓塞性疾病，15例使用華法林為預(yù)防用藥。具體分布見(jiàn)表3。

表3 華法林用于治療血栓栓塞性疾病分布情況

3.2.4INR值監(jiān)測(cè)情況 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn) INR達(dá)到目標(biāo)值(2.0～3.0)的僅22例，達(dá)標(biāo)給藥劑量和達(dá)標(biāo)INR值分別為(3.15±1.53)mg和(2.28±0.22) mg。

3.2.5INR異常時(shí)的劑量調(diào)整 患者服用華法林后出現(xiàn)INR值異常，具體表現(xiàn)為INR值超出目標(biāo)范圍。60例患者中INR值異常的有6例，占總比重的10%。而當(dāng)INR值出現(xiàn)異常時(shí)，臨床醫(yī)生都有做相應(yīng)的劑量調(diào)整。具體表現(xiàn)為暫停用華法林，或調(diào)整為原劑量的5%～20%，并注意監(jiān)測(cè)INR值。

3.2.6華法林藥物基因檢測(cè)情況 患者心臟瓣膜置換術(shù)后華法林用藥劑量與基因型有關(guān)。華法林實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的基因?yàn)椋篊YP2C9和VKORC1基因型。60份病歷中進(jìn)行華法林檢測(cè)的僅4例，基因型檢測(cè)占比僅為6.67%，其結(jié)果分布見(jiàn)表4。

表4 華法林基因檢測(cè)結(jié)果

注:“—”為未達(dá)到目標(biāo)值

3.2.7華法林在特殊人群使用情況 2013年《華法林臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(基礎(chǔ)版)》[5]及華法林說(shuō)明書(shū)指出：(1)華法林能通過(guò)胎盤(pán)并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個(gè)月華法林相對(duì)禁忌；(2)哺乳：乳汁中分泌少量的華法林，對(duì)嬰兒影響較小。(3)老年人(65周歲以上)應(yīng)慎用，應(yīng)適當(dāng)減少并個(gè)體化；(4)兒童：應(yīng)該個(gè)體所需調(diào)整；(5)肝腎功能損害、凝血功能障礙伴出血傾向、活動(dòng)性潰瘍、嚴(yán)重高血壓、外傷、先兆流產(chǎn)、近期手術(shù)者禁用。

本調(diào)查患者60例，其中特殊人群30例，65歲以上老年人23例(35.00%)，嚴(yán)重高血壓患者5例(8.33%)，肝腎功能損害2例(3.30%)。

3.2.8華法林聯(lián)合用藥情況 60例中單用華法林的11例，與其他抗凝藥物合用的有49例。華法林不宜合用的藥物有鹽酸腎上腺素、阿米卡星、維生素B12、鹽酸萬(wàn)古霉素等。調(diào)查的60份病歷中，有2份存在不合理用藥情況，即1份合用鹽酸萬(wàn)古霉素，另1份合用鹽酸腎上腺素。60份病歷中，使用對(duì)華法林的抗凝作用有影響的藥物的病歷有24例，其中主要的藥物有丹參酮2A磺酸鈉注射液、鹽酸胺碘酮注射液(片)、阿司匹林腸溶片、注射用奧美拉唑鈉等。

3.3華法林合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用結(jié)果運(yùn)用所建立的華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施華法林的藥物利用評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用結(jié)果(n=60)

4 討論

4.1華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)建立方法分析本研究主要采用了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)法和專(zhuān)家咨詢(xún)法，在評(píng)價(jià)體系理論研究的基礎(chǔ)上，按照DUE建立的原則，從臨床用藥的角度，考慮臨床用藥每個(gè)環(huán)節(jié)，從用藥指征、用藥過(guò)程、ADR和ADR的處理和用藥結(jié)果設(shè)定評(píng)價(jià)指標(biāo)的基本框架，制定的評(píng)價(jià)指標(biāo)框架關(guān)注到臨床使用華法林每個(gè)關(guān)鍵步驟，可從關(guān)鍵環(huán)節(jié)查找問(wèn)題，減少不合理使用的發(fā)生率。建立的指標(biāo)體系分為一級(jí)指標(biāo)和二級(jí)指標(biāo)，二級(jí)指標(biāo)體現(xiàn)一級(jí)指標(biāo)包含的所有環(huán)節(jié)，簡(jiǎn)單易懂。

華法林評(píng)價(jià)指標(biāo)體系從構(gòu)想、指標(biāo)的提出、篩選、確定均采用了專(zhuān)家咨詢(xún)法，因此，建立的華法林評(píng)價(jià)指標(biāo)具有較好的科學(xué)性，專(zhuān)家咨詢(xún)法是一種主觀評(píng)價(jià)的預(yù)測(cè)方法[6]，它不僅可用于預(yù)測(cè)領(lǐng)域而且可廣泛用于各種評(píng)價(jià)指標(biāo)體系的建立[7]。

專(zhuān)家咨詢(xún)法在解決主觀、復(fù)雜和有爭(zhēng)論的問(wèn)題時(shí)有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：(1)集思廣益取各專(zhuān)家之長(zhǎng)；(2)與專(zhuān)家的溝通以發(fā)送郵件的方式，專(zhuān)家有較多時(shí)間進(jìn)行思考，自由發(fā)表意見(jiàn)[8]。因華法林的藥品特性使其評(píng)價(jià)涉及的內(nèi)容多、影響因素多、指標(biāo)多。其指標(biāo)的篩選將直接影響評(píng)價(jià)的結(jié)果，因此采用較為客觀、綜合、系統(tǒng)、可靠的專(zhuān)家咨詢(xún)法來(lái)篩選指標(biāo)是比較適合華法林合理性評(píng)價(jià)這一影響因素較多的藥物。

4.2華法林合理性評(píng)價(jià)分析本次調(diào)查評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)華法林臨床使用過(guò)程中存在許多不合理的共性問(wèn)題，比如華法林的使用普遍未個(gè)體化給藥，INR值監(jiān)測(cè)頻率無(wú)規(guī)律，劑量調(diào)整不規(guī)范，INR值不達(dá)標(biāo)或達(dá)標(biāo)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，用藥指征把握不嚴(yán)等問(wèn)題。

4.2.1華法林個(gè)體化給藥欠佳 隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)很多藥物基因與華法林代謝密切相關(guān)，華法林遺傳多態(tài)性在大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)[9]和大量臨床研究中均表明可影響華法林的穩(wěn)定劑量。CYP2C9基因*2，*3等位基因型和VKORC1基因G-1639A基因型與華法林抗凝療效密切相關(guān)，基因型是決定華法林達(dá)到最佳抗凝效果的關(guān)鍵變量[10-12]。實(shí)踐證實(shí)，依據(jù)藥物基因型指導(dǎo)的華法林個(gè)體化給藥與傳統(tǒng)模式給藥相比，能夠更快使患者達(dá)到華法林的穩(wěn)定劑，可減少患者因服用華法林所致出血或栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)查結(jié)果顯示所選病例中一般在口服華法林前開(kāi)始檢測(cè)INR和PT值，華法林的初始給藥劑量多按半片或1片給藥，甚至2片給藥，病例中也很難體現(xiàn)能夠在華法林的使用方面綜合考慮患者個(gè)體化的因素，例如身高、體質(zhì)量、出血或血栓的高危因素。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)早在2007年修改了華法林的使用說(shuō)明書(shū)，在警示部分標(biāo)明CYP2C9和VKORC1遺傳差異影響華法林的抗凝作用，建議在使用華法林前進(jìn)行基因分型。2010年FDA修訂華法林的處方信息，提供了基于CYP2C9和VKORC1基因分型的推薦劑量表。國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)(IWPC)共搜集四大洲5 700例使用華法林治療的患者(其中包括華人在內(nèi)的亞洲人1 634例)，證實(shí)依據(jù)基因檢測(cè)信息推薦的個(gè)體化劑量?jī)?yōu)于常規(guī)統(tǒng)一的5 mg起始劑量[13]。目前，IWPC建立了華法林劑量公益網(wǎng)站(www.warfarindosing.org)，此網(wǎng)站內(nèi)含有計(jì)算華法林劑量的方法，向其中輸入患者基因型和臨床信息后會(huì)自動(dòng)計(jì)算出華法林的給藥劑量。此外，該機(jī)構(gòu)還發(fā)布了單機(jī)版的Excel計(jì)算表[14]。近年來(lái)也有許多文獻(xiàn)報(bào)道基于中國(guó)人群構(gòu)建的華法林劑量預(yù)測(cè)模型[15-16]。因此，在開(kāi)始應(yīng)用華法林時(shí)對(duì)患者進(jìn)行基因型檢測(cè)可以降低不良事件的發(fā)生率，提高華法林使用的合理性。本研究中有4例患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，但初始給藥劑量并未按照基因檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行給藥，因此，CYP2C9和VKORC1基因的多態(tài)性對(duì)華法林藥效的影響需要進(jìn)一步對(duì)臨床醫(yī)師進(jìn)行宣傳。盡管基因的多態(tài)性影響華法林的抗凝作用得到廣泛的研究，但文獻(xiàn)[17]中指出對(duì)維生素K拮抗劑使用前進(jìn)行基因檢測(cè)的獲益不大，推薦級(jí)別Ⅲ。因此，臨床藥師在臨床不僅要關(guān)注最新的研究進(jìn)展也要結(jié)合臨床個(gè)體化情況與醫(yī)生一起制定合適的個(gè)體化治療方案。

4.2.2華法林的劑量調(diào)整不規(guī)范，INR監(jiān)測(cè)無(wú)規(guī)律華法林的抗凝效應(yīng)在不同個(gè)體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測(cè)。華法林抗凝強(qiáng)度主要通過(guò)PT和INR監(jiān)測(cè)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)病例中INR的監(jiān)測(cè)無(wú)規(guī)律，部分病例僅監(jiān)測(cè)一次，多數(shù)病例多間隔3～5 d監(jiān)測(cè)一次，而無(wú)法達(dá)到中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《華法林臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(基層版)》[5]推薦的“住院患者口服華法林2～3 d后，開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)，并維持至少2 d?！敝委熯^(guò)程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)，而本次調(diào)查中華法林劑量的調(diào)整極少按照指南的推薦調(diào)整。

4.3DUE標(biāo)準(zhǔn)的適用性DUE是一個(gè)持續(xù)發(fā)展的方案，它可以通過(guò)計(jì)劃、實(shí)施、檢查、處置(PDCA)循環(huán)的原理(找出問(wèn)題制定解決方案，按計(jì)劃進(jìn)行實(shí)施，評(píng)估結(jié)果，對(duì)解決方案進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化)不斷的改進(jìn)，完善DUE的標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到提高患者治療質(zhì)量的目的[18-19]。本文制定的華法林DUE標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合我國(guó)抗凝藥物專(zhuān)家共識(shí)等資料及華法林在醫(yī)院應(yīng)用的具體情況制定的一套評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要用于評(píng)價(jià)華法林臨床使用過(guò)程中的合理性。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也要在臨床用藥評(píng)價(jià)中不斷使用和完善，也可供相近狀況的機(jī)構(gòu)借鑒參考。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床使用華法林中存在很多不合理的地方，因此仍需加強(qiáng)其合理應(yīng)用宣傳培訓(xùn)，不斷規(guī)范用藥行為，使華法林臨床應(yīng)用更加規(guī)范和合理。

綜上所述，本研究探索性建立的華法林藥物合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包含華法林臨床應(yīng)用過(guò)程涉及各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)?？梢允贯t(yī)護(hù)人員明確華法林臨床合理使用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可從華法林使用的每個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)把關(guān)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、解決華法林合理使用問(wèn)題，對(duì)華法林臨床應(yīng)用的合理性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，不斷提高華法林的臨床合理應(yīng)用水平，提升醫(yī)療質(zhì)量。