韓耀國，孫躍喜，葉明榮，陳剛，張濤，雷鳴

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200137)

膿毒癥相關(guān)性譫妄(SAD)是由膿毒癥導(dǎo)致的急性彌漫性中樞神經(jīng)功能障礙，可出現(xiàn)于約50%的膿毒癥患者，可導(dǎo)致病死率明顯增加，也可導(dǎo)致長期的神經(jīng)功能及認(rèn)知障礙[1-2]。SAD發(fā)病機制目前尚未明確。研究表明，膿毒癥患者腦微循環(huán)障礙及腦灌注減少可能是SAD發(fā)病機制之一[3]。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)是用于評估腦血流動力學(xué)的可靠檢查、安全便捷、可重復(fù)、可床旁操作指標(biāo)。搏動指數(shù)(PI)是反映腦血管阻力的指標(biāo)，相比正常對照組或非膿毒癥危重患者，PI在膿毒癥患者中顯著升高[4-5]。本研究的目的是明確TCD監(jiān)測PI等腦血流動力學(xué)參數(shù)用于評估SAD的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究為前瞻性觀察性研究，選擇2015年1月至2016年3月入住上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥患者共42例。本研究經(jīng)過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，并獲得患者或患者代理人的知情同意。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥及膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》。膿毒癥相關(guān)性譫妄的診斷依據(jù)ICU意識模糊評估法(CAM-ICU)，CAM-ICU陽性即診斷為SAD。CAM-ICU具有如下特點和優(yōu)勢，可以發(fā)現(xiàn)意識狀態(tài)急性改變或波動，可以評估注意力障礙、意識水平改變及思維混亂[6-7]；而上述全部為SAD的主要臨床表現(xiàn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡小于18周歲；(2)明確的顱內(nèi)病變(腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦創(chuàng)傷等)；(3)顱內(nèi)感染；(4)藥物或毒物中毒；(5)妊娠。

1.4研究方法記錄患者一般流行病學(xué)信息，包括ICU入住時間、膿毒癥相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)、與器官功能障礙相關(guān)的臨床和實驗室數(shù)據(jù)。疾病的嚴(yán)重程度由急性生理和慢性健康狀況評估Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分評估。

TCD儀器使用德國DWL公司生產(chǎn)的Dop P型。診斷膿毒癥第1天床旁測量患雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度(VmMCA)，取測量值高的一側(cè)的結(jié)果并記錄；第3天再次測量該側(cè)VmMCA。同時測量如下指標(biāo)：收縮期血流速度(VsMCA)、舒張期血流速度(VdMCA)、PI、平均動脈壓(MAP)、腦血流指數(shù)(CBFi，CBFi=10×MAP/1.47PI)。同時使用羅氏Cobasb123血氣分析儀測定二氧化碳分壓[p(CO2)]。

患者入住ICU期間每日進(jìn)行CAM-ICU評估(每日上午10：00～11：00)，或者連續(xù)評估10 d(住ICU時間超過10 d者)；鎮(zhèn)靜患者需停用鎮(zhèn)靜藥物至少6 h再進(jìn)行評估。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析。使用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評價PI在預(yù)測膿毒癥相關(guān)性腦病的有效性，并確定一個具有最佳靈敏度和特異度的閾值。根據(jù)閾值，患者被分成兩組：A組(PI≥閾值)，B組(PI<閾值)。使用K-S檢驗分析兩組之間非正態(tài)的連續(xù)性變量是否存在差異。正態(tài)分布的連續(xù)性變量使用t檢驗，分類變量使用Fisher’s 精確檢驗。變量的相關(guān)性檢測使用Pearson’s 相關(guān)分析。鑒于年齡和病情嚴(yán)重程度是CAM-ICU陽性的危險因素，并可影響PI的預(yù)測價值，使用logistic回歸分析來檢測PI的單獨預(yù)測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

42例膿毒癥患者納入本研究。肺炎是導(dǎo)致膿毒癥的最大原因，占總數(shù)的62%(26/42)。所有膿毒癥患者中，革蘭陰性菌檢出率為45%(19/42)。75%患者的最大PI值>1.05。

22例患者出現(xiàn)SAD(CAM-ICU陽性)。其中18例在第1天的測試中CAM-ICU陽性。3例患者因鎮(zhèn)靜藥物使用無法在第1天進(jìn)行評估，其中2例患者在第3天進(jìn)行第1次CAM-ICU評估，另1例于第5天進(jìn)行第1次評估。1例患者在第1天的測試中CAM-ICU陰性，而在第2天時陽性。

ROC曲線分析結(jié)果(圖 1)表明，第1天的PI是預(yù)測SED(CAM-ICU陽性)的較好指標(biāo)(AUC=0.90， 95%CI：0.80～0.98，P<0.01； AUC=0.61，95%CI：0.43～0.77，P=0.22)。以PI=1.2作為診斷閾值，靈敏度為92%，特異性為86%。

年齡與第1天及第3天的PI未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性(r2=0.08，P=0.07；r2=0.05，P=0.15)。logistic回歸分析(表1)表明PI與SAD的發(fā)生有相關(guān)性，并且這種相關(guān)性獨立于年齡和APACHE Ⅱ評分(OR：6.24，95%CI：1.14～28.32，P=0.02)。

表1 PI預(yù)測CAM-ICU陽性的多因素logistic回歸分析

患者的流行病學(xué)資料見表2。高PI組(PI≥1.2)的患者具有更高的年齡和APACHE Ⅱ評分。高PI組膿毒性休克的發(fā)生率更高。

表2 患者流行病學(xué)資料

注：GCS為格拉斯哥昏迷評分

第1天、第3天的VmMCA、PI、CBFi以及MAP和p(CO2)數(shù)據(jù)見表3和表4。高PI組與低PI組相比，VmMCA和CBFi更低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。但上述差異僅見于第1天。而第3天兩組之間PI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.33)。

表3 第1天TCD參數(shù)

表4 第3天TCD參數(shù)

3 討論

膿毒癥所致的全身炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)異常和代謝異常等因素作用于腦部，可導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮損傷、腦缺血及水腫、神經(jīng)元功能障礙甚至凋亡，產(chǎn)生一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，而譫妄是最常見的臨床表現(xiàn)。自從譫妄有了明確的定義及可靠的觀察量表，SAD的臨床研究逐漸增多。但是，SAD主要依靠臨床表現(xiàn)診斷，目前尚無特異性靈敏度佳的實驗室或影像學(xué)檢查。炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙、腦微循環(huán)障礙及腦灌注減少可能是SAD發(fā)病的主要機制[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，診斷膿毒癥第1天測得的PI值與CAM-IUC陽性具有相關(guān)性。把PI的閾值設(shè)定為1.2，可預(yù)測SAD的發(fā)生。而第3天的PI值卻未發(fā)現(xiàn)與SAD有相關(guān)性。PI是分析TCD多普勒頻譜的常用參數(shù)，PI值大小可以反映血管內(nèi)血流壓力灌注情況或遠(yuǎn)端血管的阻力大小[9]。多項實驗研究及臨床研究均表明，當(dāng)腦灌注壓穩(wěn)定情況下，PI可以很好的反映遠(yuǎn)端腦血管阻力的增加[10-12]。血流動力學(xué)穩(wěn)定的顱內(nèi)彌漫性病變患者中，PI值常常升高[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)膿毒癥患者PI值升高，而PI值升高提示腦血管阻力增加，因此我們推測大部分膿毒癥患者存在腦微循環(huán)的受損。

腦微循環(huán)是膿毒癥炎癥反應(yīng)的靶器官之一，膿毒癥時腦微循環(huán)可能遭受了打擊。實驗研究表明，膿毒癥時血管內(nèi)皮細(xì)胞活化[14]，釋放炎癥細(xì)胞因子和一氧化氮，炎癥導(dǎo)致血腦屏障受損，中性粒細(xì)胞及血小板聚集于腦微血管[15]，引起腦微循環(huán)障礙，并導(dǎo)致腦缺血及水腫[16-17]。

研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥導(dǎo)致腦微循環(huán)障礙[18]，但腦微循環(huán)障礙導(dǎo)致腦功能紊亂的機制尚未明確。腦微循環(huán)障礙及腦組織水腫可導(dǎo)致氧交換障礙，但膿毒癥同時引起腦代謝的降低[19]，因此，氧交換的減少可以被抵消。研究表明，膿毒癥時腦微循環(huán)障礙的發(fā)生早于腦誘發(fā)電位的出現(xiàn)[20]。膿毒癥患者常出現(xiàn)腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙[21]。一項關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎的研究表明，盡管出現(xiàn)腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙，視覺誘發(fā)電位卻未發(fā)現(xiàn)與正常對照組存在差異[22]。我們的研究結(jié)果表明，第1天的PI值(>1.2)與SAD的臨床表現(xiàn)相關(guān)，而不是第3天；高PI組患者的GCS評分在確診膿毒癥早期時更低，這提示膿毒癥早期腦微循環(huán)障礙的表現(xiàn)更明顯。一個可能的解釋是膿毒癥早期氧交換障礙導(dǎo)致腦功能障礙的發(fā)生。

微循環(huán)障礙導(dǎo)致的腦血流減少可能在膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)生中起著一定的作用。腦血管阻力增加及自動調(diào)節(jié)功能障礙可導(dǎo)致腦血流的減少，如果這種減少不能被腦灌注壓的升高代償?shù)脑?。一項研究表明，誘導(dǎo)產(chǎn)生膿毒癥18 h后，MAP小于65 mmHg的實驗動物表現(xiàn)出大腦缺氧，而MAP更高的實驗動物未發(fā)現(xiàn)大腦缺氧，盡管這兩組表現(xiàn)出相似的微循環(huán)特征[23]。本研究表明高PI組患者VmMCA和CBFi更低。低MAP以及同時存在的血管阻力增加，可能導(dǎo)致腦血流量的減少。我們的研究結(jié)果支持上述腦血流減少與SAD發(fā)生相關(guān)性的假設(shè)，而提高腦灌注壓可能是這部分患者的治療目標(biāo)。

本研究存在諸多不足之處。首先，本研究為非雙盲設(shè)計，TCD操作者了解患者的病史資料及CAM-ICU結(jié)果。但是，對患者進(jìn)行CAM-ICU評估的醫(yī)師對TCD結(jié)果并不知曉，并且TCD測量PI的結(jié)果受檢查者主觀因素的影響較小，這樣偏差可能盡量減少。其次，高PI組與低PI組相比，兩組之間的一般臨床資料存在偏倚，高PI組的年齡和APACHE Ⅱ評分更高。但是，對年齡、APACHE Ⅱ評分及PI的多因素邏輯回歸分析表明，PI是預(yù)測CAM-ICU陽性的獨立危險因素；另外，本研究未發(fā)現(xiàn)PI與年齡之間存在相關(guān)性。再次，我們僅僅將TCD結(jié)果與SAD的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了相關(guān)性研究，而未將神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)納入研究(如腦電圖或MRI)。由于SAD臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制的復(fù)雜性，將來需要更多地研究以評估TCD在診斷SAD中的作用。