王 瑾，王宣焯，郭中敏，陸家海

美洲錐蟲病是由原生生物克氏錐蟲（Trypanosoma cruzi）引起的人獸共患病。克氏錐蟲于1909年由卡洛斯·查加斯發(fā)現(xiàn)，故美洲錐蟲病又稱為查加斯病[1]。 據(jù)估計(jì)全球目前約有1000萬(wàn)人感染美洲錐蟲病，病例多分布于墨西哥、中美洲與南美洲。該病是最為普遍的“被忽視的熱帶病”之一，造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)[2-3]，因此，被稱為“美洲新型艾滋病”[4]。近年來(lái)，隨著人口遷移和經(jīng)濟(jì)全球化的進(jìn)程，該病已擴(kuò)散至歐洲等區(qū)域[5-6]，呈世界性流行趨勢(shì)。我國(guó)目前尚未有該病報(bào)道，但國(guó)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)該病的傳播媒介即錐蝽[7]，因此應(yīng)受到人們的重視。本文從病原學(xué)、流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、診斷與治療以及預(yù)防措施幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 克氏錐蟲

1.1 病原體 錐蟲是一類廣泛寄生于脊椎動(dòng)物體內(nèi)的鞭毛蟲，與人類健康和畜牧業(yè)密切相關(guān)，其中分布較為廣泛的有布氏錐蟲（Trypanosoma brucei）、伊氏錐蟲（Trypanosoma evansi）、馬媾疫錐蟲（Trypanosoma equiperdum）以及克氏錐蟲等。美洲錐蟲病的病原體是克氏錐蟲，早在人類涉足美洲大陸前，克氏錐蟲已隨蝙蝠遷至美洲，人類進(jìn)入美洲后即已出現(xiàn)美洲錐蟲病，直至克氏錐蟲和錐蝽的發(fā)現(xiàn)，該病才逐漸受到重視。在克氏錐蟲的生活史中，因寄生環(huán)境不同，有3種不同形態(tài)[8]：無(wú)鞭毛體、上鞭毛體和錐鞭毛體。無(wú)鞭毛體存在于細(xì)胞內(nèi)，圓形或橢圓形，大小為2.4～6.5 μm，具有核和動(dòng)基體，無(wú)鞭毛或有很短鞭毛。上鞭毛體存在于錐蝽的消化道內(nèi)，紡錘形，長(zhǎng)約20～40 μm，動(dòng)基體在核的前方，游離鞭毛自核的前方發(fā)出。錐鞭毛體存在于宿主血液或錐蝽的后腸內(nèi)（循環(huán)后期錐鞭毛體），大?。?1.7～30.4）μm×（0.7～5.9）μm，游離鞭毛自核的后方發(fā)出。在血液內(nèi)，外形彎曲如新月狀。如圖1所示。

圖1 克氏錐蟲[9]N.核；K.動(dòng)基體；F.鞭毛Figure 1 Trypanosoma cruzi[9]

1.2 生活史 克氏錐蟲的生活史包括在人體或多種哺乳動(dòng)物（如狐、松鼠、犬、貓、家鼠等）體內(nèi)和傳播媒介錐蝽體內(nèi)兩個(gè)階段[8]。當(dāng)錐蝽自人體或哺乳動(dòng)物吸入含有錐鞭毛體的血液后，錐鞭毛體在錐蝽腸道內(nèi)發(fā)育和增殖，最后發(fā)育為循環(huán)后期錐鞭毛體，為感染階段。當(dāng)受染的錐蝽吸血時(shí)，循環(huán)后期錐鞭毛體隨錐蝽糞便經(jīng)皮膚傷口或黏膜進(jìn)入人體。侵入局部的錐鞭毛體進(jìn)入末梢血液或附近的網(wǎng)織內(nèi)皮細(xì)胞，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)鞭毛體，進(jìn)行二分裂增殖后形成假包囊（其內(nèi)含數(shù)百個(gè)無(wú)鞭毛體），約5 d后一部分無(wú)鞭毛體經(jīng)上鞭毛體轉(zhuǎn)變?yōu)殄F鞭毛體，錐鞭毛體破假包囊而出進(jìn)入血液，再侵入新的組織細(xì)胞。

2 流行病學(xué)特征

2.1 傳染源 外周血中含有錐鞭毛體的人或哺乳動(dòng)物是美洲錐蟲病的傳染源。除人外，克氏錐蟲還寄生于多種哺乳動(dòng)物，如狐、松鼠、食蟻獸、犰狳、犬、貓、家鼠等[10]。錐蟲屬的各種錐蟲均可寄生于脊椎動(dòng)物的血液及組織中，引起動(dòng)物錐蟲病，其中非洲動(dòng)物錐蟲?。ㄓ址Qnagana?。┳顬槌Ｒ姡梢瘃R、牛、駱駝等動(dòng)物發(fā)病[12]，且在國(guó)內(nèi)曾有多次該病及其他動(dòng)物錐蟲病的報(bào)道[13-15]。污染的食品和飲料也可作為傳染源引起美洲錐蟲病[11]。

2.2 傳播途徑

2.2.1 蟲媒傳播 克氏錐蟲的傳播媒介為吸血昆蟲——錐蝽[16-17]，隸屬獵蝽科（Reduviidae）椎獵蝽亞科（Triatominae），又稱“吻蟲”。據(jù)報(bào)道有130余種錐蝽可攜帶克氏錐蟲，其中紅帶錐蝽最為常見。我國(guó)已記載有多種錐蝽，主要分布于廣東和海南等地，尚無(wú)傳播人畜疾病的報(bào)道。其中紅帶錐蝽在我國(guó)華南地區(qū)較為常見，且于2017年在廣東佛山已證實(shí)紅帶錐蝽的存在[7]。

2.2.2 其他途徑傳播 美洲錐蟲病也可以通過(guò)血液途徑傳播[18]，包括輸血或其他血制品。先天性美洲錐蟲病則大多是由母親患病通過(guò)垂直傳播至嬰兒，有極少數(shù)通過(guò)母乳或胎盤傳播的案例[19]。同時(shí)也可通過(guò)器官移植、實(shí)驗(yàn)室意外感染發(fā)病。食入被克氏錐蟲污染的食物亦可傳播[11]。傳播途徑如圖2所示。

圖2 克氏錐蟲的生活史及其生物特征[20]Figure 2 Trypanosoma cruzi life cycle and different biological features [20]

2.3 易感人群 人群對(duì)美洲錐蟲病普遍易感。有綜述性研究顯示，對(duì)美洲錐蟲病的易感性或耐藥性涉及多個(gè)聯(lián)合功能的遺傳變體，每個(gè)遺傳變體對(duì)機(jī)體都有小或中等的影響，機(jī)體免疫機(jī)制在抵御疾病的同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體組織。IL-4基因的啟動(dòng)子區(qū)域的2590T等位基因多態(tài)性是IL-4單倍體的標(biāo)志物，可能與機(jī)體抵御克氏錐蟲的感染有關(guān)[21]。

2.4 美洲錐蟲病的世界分布 美洲錐蟲病主要流行于拉丁美洲，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化的進(jìn)程，國(guó)際交流與貿(mào)易活動(dòng)日益廣泛，人口流動(dòng)加快，過(guò)去10年中在美國(guó)、加拿大、許多歐洲國(guó)家以及一些西太平洋國(guó)家中也發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的病例[8，17，22-24]，見圖3。

圖3 美洲錐蟲病的世界分布[24]Figure 3 World distribution of American trypanosomiasis[24]

我國(guó)已有輸入性非洲錐蟲病等的報(bào)道[25-26]，但尚無(wú)美洲錐蟲病輸入病例報(bào)道。鑒于日本和韓國(guó)曾有輸入性病例的報(bào)道[27]，不排除未來(lái)我國(guó)的輸入風(fēng)險(xiǎn) 。錢穎駿等[28]對(duì)我國(guó)輸入性美洲錐蟲病疫情的快速風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯示輸入風(fēng)險(xiǎn)為中等偏下。

3 臨床診斷與治療

3.1 臨床表現(xiàn) 美洲錐蟲病通常分為急性期和慢性期[29]。感染克氏錐蟲后可立即進(jìn)入急性期，血液中可檢測(cè)到病原體。錐蟲侵入部位的皮下結(jié)締組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，叮咬局部出現(xiàn)結(jié)節(jié)，稱為“查加斯腫”，如侵入部位在眼結(jié)膜則出現(xiàn)結(jié)膜炎、單側(cè)眼瞼水腫及耳前淋巴結(jié)炎（又稱羅曼尼亞氏征），此為急性美洲錐蟲病的典型特征。主要臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、頭痛、出疹、淋巴結(jié)和肝脾輕微腫大等，以及心動(dòng)過(guò)速、心肌炎等心臟癥狀[9]。急性先天性期患者可能無(wú)癥狀，或出現(xiàn)肝脾腫大、黃疸、皮膚出血和神經(jīng)癥狀，尤其是早產(chǎn)兒。急性期通常發(fā)生在兒童身上。如果不進(jìn)行治療，大約有5%～10%有癥狀的患者在這個(gè)階段死于腦脊髓炎或嚴(yán)重的心臟衰竭。感染后2～4個(gè)月急性期癥狀消失，血液中克氏錐蟲數(shù)量減少，此時(shí)大多數(shù)患者無(wú)臨床癥狀，且血液中難以檢測(cè)到克氏錐蟲，因此該階段被稱為無(wú)法確定的慢性美洲錐蟲病，可能持續(xù)10～30年甚至終生。若患者病情繼續(xù)發(fā)展，可出現(xiàn)與心臟、食管、結(jié)腸和神經(jīng)系統(tǒng)等相關(guān)的癥狀，則成為確定的慢性美洲錐蟲病，其中以心臟疾病最為常見[30-31]，表現(xiàn)為心率異常及其引起的猝死、心臟肥大、供血不足等。食道癥狀表現(xiàn)為消化道膨大，進(jìn)食和排便困難等。

3.2 診斷

3.2.1 急性期的診斷 對(duì)于急性期的患者，檢測(cè)血液中的克氏錐蟲是關(guān)鍵，將血涂片染色后直接在顯微鏡下觀察是否有克氏錐蟲，同時(shí)結(jié)合臨床癥狀即可診斷，但慢性期的患者不適用[20]。

3.2.2 病原學(xué)診斷 病原檢測(cè)是診斷本病最可靠的依據(jù)。在慢性期，血液中錐蟲少，可用血液接種動(dòng)物或試用接種診斷法[32]，即用人工飼養(yǎng)的未受感染的錐蝽幼蟲飼食受檢者血液，10～30 d后檢查錐蝽幼蟲腸道內(nèi)有無(wú)錐蟲。亦可采用分子生物學(xué)方法（如PCR）。但該類方法存在操作困難、耗時(shí)、昂貴、實(shí)驗(yàn)條件嚴(yán)苛等不足。

3.2.3 血清學(xué)診斷 由于患者感染早期發(fā)生血清轉(zhuǎn)化，因此血清中抗克氏錐蟲抗體的檢測(cè)是證明直接接觸錐蟲的最有效方法[33]?，F(xiàn)在使用最廣泛的血清學(xué)診斷方法有間接血凝試驗(yàn)、間接免疫熒光法、酶聯(lián)免疫檢測(cè)法等。化學(xué)發(fā)光微粒免疫測(cè)定法[34]等新方法也陸續(xù)得以應(yīng)用。

3.3 治療 該病通常采用抗寄生蟲藥物進(jìn)行治療。對(duì)于急性期感染和先天性感染的患者、＜18 歲的慢性期患者以及處于任何感染期的兒童，均推薦進(jìn)行抗克氏錐蟲治療。在過(guò)去40年中，硝基呋喃類衍生物芐硝唑（benznidazole, BZL） 和硝呋莫司（nifurtimox, NFX） 是美洲錐蟲病抗寄生蟲治療的主要藥物[35-36]，其中WHO對(duì)BZL的推薦用量為成人每天5～7 mg/kg，兒童每天10 mg/kg，連續(xù)口服60 d。對(duì)NFX的推薦用量為成人每天8～10 mg/kg分3次服用，兒童每天15～20 mg/kg分4次服用[37]。但該類藥物毒性較大，易引起厭食、體質(zhì)量下降、知覺(jué)異常、嗜睡及胃腸道癥狀等不良反應(yīng)，導(dǎo)致很多患者不能耐受，而不完全治療則易導(dǎo)致耐藥[38]，可將BZL和NFX聯(lián)合用藥并降低劑量以減輕其不良反應(yīng)[39-40]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示非昔硝唑?qū)甭悦乐掊F蟲病的療效較BZL好[41]，該藥目前正處于臨床試驗(yàn)階段。泊沙康唑和拉夫康唑目前尚未通過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但由于其低毒性仍被認(rèn)為很有發(fā)展前景[38]。硒補(bǔ)充劑可通過(guò)抵御炎癥作用來(lái)降低急慢性期心血管損傷從而達(dá)到一定的治療作用[42]。

抗蟲治療的同時(shí)，對(duì)于有癥狀的患者應(yīng)同時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療[43]。對(duì)于心律不齊的患者，可使用抗心律失常藥物例如胺碘酮；對(duì)于持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速和血流不穩(wěn)、心臟驟停的患者，建議植入心臟除顫器；對(duì)于心臟病嚴(yán)重的患者，可植入心臟起搏器或進(jìn)行心臟移植；對(duì)于出現(xiàn)食道癥狀者，可對(duì)食管下括約肌進(jìn)行球囊擴(kuò)張，或者對(duì)腫大的食道進(jìn)行手術(shù)切除等。

4 美洲錐蟲病的預(yù)防

4.1 預(yù)防措施 改善居住條件和房屋結(jié)構(gòu)，以防錐蝽在室內(nèi)孳生和棲息；注意消滅傳播媒介，可采用殺蟲劑滯留噴灑方法殺滅室內(nèi)錐蝽；加強(qiáng)家禽飼養(yǎng)管理，保持廄舍清潔、干燥；及時(shí)發(fā)現(xiàn)病畜并進(jìn)行隔離；加強(qiáng)對(duì)孕婦和獻(xiàn)血者進(jìn)行錐蟲檢查等[44]。

4.2 疫苗研究現(xiàn)狀 克氏錐蟲的抗原變異和免疫抑制現(xiàn)象利于其發(fā)生免疫逃避，并且能夠快速侵襲宿主細(xì)胞，因此機(jī)體的免疫應(yīng)答效果不顯著[20，45]，且近年來(lái)克氏錐蟲已對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性[46]。因此研究有效的錐蟲病疫苗是美洲錐蟲病防治工作以及世界免疫學(xué)的一個(gè)重要目標(biāo)，但至今尚無(wú)可用于臨床的錐蟲病疫苗 。預(yù)防性和治療性的DNA疫苗也在研制中，研究人員已成功檢測(cè)出克氏錐蟲的基因序列，并發(fā)現(xiàn)它們存在一個(gè)約由6200個(gè)基因構(gòu)成的保守性核心蛋白。這提示可以針對(duì)該蛋白設(shè)計(jì)新的治療藥物或疫苗[47]。