陳麗麗 李勵(lì)軍 柳嵐

多囊卵巢綜合征( Polycystic ovary syndrome，PCOS)是最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，也是育齡婦女不孕主要原因之一，有文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)的患病率可達(dá)5.6%[1]，且有上升趨勢(shì)。PCOS臨床典型特征有排卵障礙、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變等，代謝障礙是近年研究提出并需要重視的問(wèn)題，具體表現(xiàn)為糖代謝異常和胰島素抵抗[2]。臨床工作中僅憑空腹血糖測(cè)定評(píng)估糖代謝情況不夠全面，因而，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（Oral glucose tolerance test，OGTT）受專(zhuān)家提議應(yīng)用于PCOS患者以了解糖代謝狀態(tài)[3]。本研究依據(jù)OGTT結(jié)果對(duì)PCOS合并不孕癥患者分組，旨在探討糖代謝的不同狀態(tài)對(duì)PCOS患者行夫精宮腔內(nèi)人工授精（Artificial insemination with husband semen，AIH）妊娠結(jié)局的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

1.1.1 研究對(duì)象 連續(xù)入選2015年1月—2017年6月于莆田學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心進(jìn)行AIH助孕的PCOS患者97例，共228個(gè)周期。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡均為20～35周歲，不孕年限＞1年。（2）PCOS診斷符合2003年荷蘭鹿特丹會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)，門(mén)診促排卵治療未孕。（3）至少一側(cè)輸卵管通暢。（4）丈夫精液符合AIH標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖道畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、反復(fù)流產(chǎn)史或卵巢手術(shù)史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得本人同意且簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 按2003年WHO制定的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，將入選者分2組：（1）糖代謝正常（NGT）組，即空腹血糖（FPG）＜6.1 mmol/L；OGTT 2h血糖（PG）＜7.8 mmol/L；（2）糖代謝異常組，統(tǒng)計(jì)2型糖尿病（T2DM）者、空腹血糖受損（IFG）者和（或）糖耐量異常（IGT）者。T2DM者：即FPG≥7.0 mmol/L和（或）2 h血糖（PG）≥11.1 mmol/L；IFG者：FPG≥6.1 mmol/L且＜7.0 mmol/L；IGT者：2 h血糖（PG）≥7.8 mmol/L且＜11.1 mmol/L。

1.2 研究方法

1.2.1 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）檢測(cè) 前一晚22：00禁食，當(dāng)日依次抽血查3個(gè)時(shí)相血糖（空腹、口服75 g葡萄糖后1 h和2 h）。

1.2.2 促排卵方案（來(lái)曲唑或來(lái)曲唑+HMG/u-FSH） 月經(jīng)周期或撤退性出血第4天（D4）口服來(lái)曲唑（LE，2.5 mg/片，江西恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H19991001）5 mg/d，連用5 d。D10始監(jiān)測(cè)陰道超聲，按卵泡情況添加HMG（樂(lè)寶得，75 U/支，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，H10940097）或u-FSH（麗申寶，75 U/支，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，H20052130）37.5～75 U/d。優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14 mm始每日測(cè)尿LH，如LH峰（+），24 h內(nèi)行AIH；如LH峰（-），且優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，予人絨毛膜促性腺激素（hHG，2 000 U/支，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，H44020673）10 000 U肌注，24～36 h行AIH。AIH次日超聲示排卵后口服地屈孕酮片（達(dá)芙通，10 mg/片，荷蘭Abbott Biologicals B.V，H20130110）20 mg/d，連用14 d。如hCG日優(yōu)勢(shì)卵泡（卵泡直徑14 mm以上）≥3個(gè)予取消周期或AIH后48 h未排卵周期均不納入本研究。

1.2.3 手術(shù)方法（AIH） 取膀胱截石體位，生理鹽水消毒，先將一次性人工授精導(dǎo)管插過(guò)宮頸內(nèi)口，然后注入丈夫優(yōu)化精液0.3～0.5 ml，停留約1 min后取出，全程動(dòng)作輕柔緩慢，減少出血及精液返流，靜臥20～30 min，離院。

1.3 觀察指標(biāo)

AIH后14～16 d自測(cè)尿HCG（+），予測(cè)血HCG＞5 IU/L為生化妊娠，AIH后28 d查陰道B超見(jiàn)妊娠囊為臨床妊娠。比較兩組AIH患者的臨床妊娠率、生化妊娠率和流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均值的比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2或Fisher's確切概率法檢驗(yàn)，P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PCOS患者一般情況比較

入選PCOS患者97例，共228個(gè)周期。表1結(jié)果表明，兩組PCOS患者之間平均年齡和BMI比較不具有顯著差異（P＞0.05）。

2.2 兩組PCOS患者構(gòu)成比

表2結(jié)果表明，糖代謝正常組54例，107個(gè)周期，占55.67%；糖代謝異常組43例，121個(gè)周期，占44.33%，其中IFG占9.28%，IGT占22.68%，IFG合并IGT占1.03%；T2DM占11.34%。

2.3 兩組PCOS患者妊娠結(jié)局比較

表3結(jié)果表明，糖代謝正常組臨床妊娠17例（15.89%），糖代謝異常組臨床妊娠7例（5.78%），糖代謝正常組AIH臨床妊娠率顯著高于糖代謝異常組（P＜0.05）。糖代謝正常組生化妊娠3例（2.80%）及流產(chǎn)1例（5.88%），糖代謝異常組生化妊娠7例（5.78%）及流產(chǎn)3例（42.85%），糖代謝異常組生化妊娠率及流產(chǎn)率均較正常組升高，但兩組差異均不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 三組PCOS患者一般情況比較 （）

表1 三組PCOS患者一般情況比較 （）

糖代謝正常組 54 107 26．88±3．79 23．84±3．26糖代謝異常組 43 121 27．67±3．52 24．82±3．59 t值 - - 1．629 1．801 P值 - - 0．105 0．073

表2 三組PCOS患者構(gòu)成比（%）

表3 三組PCOS患者妊娠結(jié)局比較［n（%）］

3 討論

PCOS合并不孕患者面臨如何解決排卵障礙并提高妊娠率的難題，合理促排卵聯(lián)合AIH是目前臨床常用且安全經(jīng)濟(jì)的解決辦法。氯米芬（CC）是PCOS促排卵經(jīng)典藥物，但其拮抗雌激素亦作用于子宮內(nèi)膜及宮頸粘液，故妊娠率低。來(lái)曲唑（LE）作為PCOS卵巢刺激藥物已取得臨床應(yīng)用共識(shí)，目前認(rèn)為L(zhǎng)E最佳劑量為5 mg[4]，單獨(dú)或聯(lián)合使用較CC有更高的單卵泡發(fā)育成熟率及臨床妊娠率[5-6]。故本研究入選者采用LE5 mg單獨(dú)或聯(lián)合用藥促排卵結(jié)合AIH治療，再根據(jù)OGTT結(jié)果分兩組，發(fā)現(xiàn)糖代謝異常可能影響AIH的妊娠結(jié)局。

在本研究中，各組PCOS患者年齡及MBI無(wú)明顯差異。這表明無(wú)論胖瘦，PCOS患者都具有糖代謝異常的易感性，因而，PCOS被國(guó)際糖尿病聯(lián)盟列為2型糖尿病重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[7]。本研究顯示高達(dá)44.33% 的患者處于糖代謝障礙狀態(tài)，如僅以IFG為標(biāo)準(zhǔn)，22.68%的IGT及11.34%的T2DM將漏診。這與楊蕊等[8]及劉麗華等[9]研究結(jié)論均相似。因此OGTT更能了解糖代謝的情況。

本研究還顯示，兩組PCOS患者臨床妊娠率具有顯著差異（P＜0.05），糖代謝異常組臨床妊娠率顯著下降，這與以往研究結(jié)果相似[10]?？梢?jiàn)，糖代謝異常的PCOS患者可對(duì)妊娠結(jié)局造成負(fù)面影響，機(jī)制可能如下：（1）糖代謝異常引發(fā)的能量代謝異常可能使卵母細(xì)胞中線粒體酶活性和抗氧化應(yīng)激能力低下，從而導(dǎo)致PCOS患者卵母細(xì)胞質(zhì)量下降[11]。（2）PCOS患者可能存在子宮內(nèi)膜糖利用障礙，通過(guò)阻礙內(nèi)膜蛻膜化，降低患者的胚胎種植率及臨床妊娠率[12]。（3）糖代謝異常PCOS患者存在不同程度胰島素抵抗[13]，后者與血漿半胱氨酸水平呈正相關(guān)。高半胱氨酸血癥增強(qiáng)血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)血栓的形成及血管內(nèi)皮的調(diào)亡，導(dǎo)致低臨床妊娠率[14]。

有研究報(bào)道，PCOS是不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，由于子宮內(nèi)膜受胰島素抵抗及高雄激素血癥影響，造成其增生異常和功能缺陷，導(dǎo)致低胚胎種植率及高流產(chǎn)率[15-16]。本研究結(jié)果顯示兩組PCOS患者生化妊娠率及流產(chǎn)率無(wú)顯著差異（P＞0.05），但與糖代謝正常組相比，糖代謝異常組生化妊娠率及流產(chǎn)率明顯升高，可能與本研究樣本量小及分組不同有關(guān)，尚有待今后擴(kuò)大樣本量，將糖代謝異常組具體細(xì)分為不同亞組進(jìn)一步研究。

綜上所述，PCOS患者可以通過(guò)OGTT發(fā)現(xiàn)不同程度糖代謝異常，其對(duì)AIH的妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響，在臨床工作中應(yīng)給予重視。因此，PCOS患者在接受AIH治療前，應(yīng)完善OGTT檢查，結(jié)果異常者建議臨床積極給予預(yù)處理，提高妊娠結(jié)局。