李湘燕，施學(xué)東，鄭 波

(北京大學(xué)第一醫(yī)院, 北京 100034)

由于骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率的迅速上升，很多骨關(guān)節(jié)感染的非特異癥狀常常被誤認(rèn)為骨關(guān)節(jié)病及骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)而被忽略。目前，人工植入物相關(guān)感染日漸增多，而相關(guān)指南中明確人工關(guān)節(jié)感染的診斷需有人工關(guān)節(jié)部位的疼痛、3次以上的反復(fù)病原學(xué)培養(yǎng)以及組織學(xué)結(jié)果的證據(jù)[1-2]。骨關(guān)節(jié)感染病灶隱蔽，獲得病原學(xué)結(jié)果比較困難，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)感染診斷困難、治療延遲。因此，了解骨關(guān)節(jié)感染相關(guān)臨床特征及其病原學(xué)對(duì)早期進(jìn)行針對(duì)性治療有重要的指導(dǎo)意義。目前，國內(nèi)文獻(xiàn)雖然有多中心或單中心骨關(guān)節(jié)感染的報(bào)道[3-5]，但僅局限于其病原學(xué)的檢測結(jié)果，未能與臨床結(jié)合。本研究通過回顧性收集經(jīng)臨床、病原學(xué)和病理學(xué)證據(jù)確診的骨關(guān)節(jié)感染病例，分析其臨床及病原學(xué)特征，為其臨床治療提供可靠依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年1月—2016年12月入住北京大學(xué)第一醫(yī)院，依據(jù)臨床癥狀、體征、無菌部位標(biāo)本病原學(xué)培養(yǎng)(標(biāo)本種類為：關(guān)節(jié)液、脊椎穿刺物、術(shù)中取膿液或組織)以及病理診斷的結(jié)果，符合骨關(guān)節(jié)感染診斷的患者，剔除骨科術(shù)后皮膚軟組織感染病例。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果。

1.2 相關(guān)定義

1.2.1 植入物相關(guān)感染 患者有植入人工關(guān)節(jié)或固定物，術(shù)中證實(shí)人工關(guān)節(jié)或固定物周圍有膿液包裹且膿液培養(yǎng)陽性。

1.2.2 免疫抑制狀態(tài) 服用糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松≥10 mg/d)及免疫抑制劑1個(gè)月以上。

1.2.3 近期抗菌藥物使用史 患者近3個(gè)月內(nèi)使用過抗菌藥物。

1.2.4 合并其他感染 患者入院時(shí)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)感染灶以外的感染癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，電子病歷出院診斷中有其他系統(tǒng)感染的診斷。

1.3 細(xì)菌藥敏試驗(yàn) 藥敏測定采用肉湯稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)值，同一患者多次培養(yǎng)為同一菌種者，以第一次培養(yǎng)結(jié)果的藥敏結(jié)果記入統(tǒng)計(jì)。各菌種質(zhì)控菌株均采用以美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)推薦的質(zhì)控菌株，依據(jù)CLSI 2017年版折點(diǎn)判斷藥敏結(jié)果[6]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征 共收集符合骨關(guān)節(jié)感染診斷的患者103例，剔除病理明確為脊柱結(jié)核感染4例，最終納入99例細(xì)菌性骨關(guān)節(jié)感染病例，其中38例(38.38%)患者為植入物相關(guān)感染。61例非植入物感染患者中骨髓炎13例，化膿性脊柱炎27例，化膿性關(guān)節(jié)炎21例。78例(78.79%)患者首發(fā)癥狀為局部疼痛，5例(5.05%)患者以單純發(fā)熱為首發(fā)癥狀，僅16例(16.16%)患者起病時(shí)同時(shí)有發(fā)熱和局部疼痛表現(xiàn)。15例(15.15%)患者合并其他部位感染，其中11例為尿路感染(6例為無癥狀菌尿)，3例為腸道感染合并菌血癥，1例為血流感染。99例骨關(guān)節(jié)感染患者的平均年齡為(57.08±15.92)歲；男性60例，女性39例。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞[6.42(5.05, 8.85)]×109/L，C反應(yīng)蛋白[26.80(10.35, 69.78)]mg/L，血沉[45.00(20.00, 79.00)]mm/h。其他臨床特征見表1。

表199例骨關(guān)節(jié)感染患者的臨床特征

Table1 Clinical characteristics of 99 patients with osteoarticular infection

項(xiàng)目例數(shù)%基礎(chǔ)疾病 糖尿病2121.21 高血壓病3232.32 肝硬化44.04 免疫抑制狀態(tài)22.02 惡性腫瘤22.02吸煙2727.27近期抗菌藥物使用史2424.24人工植入物3838.38 人工關(guān)節(jié)2222.22 固定物1616.16

2.2 病原學(xué)分布及藥敏結(jié)果 99例骨關(guān)節(jié)感染患者送檢的骨關(guān)節(jié)感染標(biāo)本共分離病原菌100株，其中1例患者為混合感染。革蘭陽性(G+)細(xì)菌占所有分離病原體的67.00%，其中葡萄球菌占49.00%。革蘭陰性(G-)細(xì)菌中腸桿菌科細(xì)菌占67.74%(21/31)，分離出G-菌的病例中，植入物相關(guān)感染標(biāo)本占37.50%， 非植入物感染標(biāo)本占26.67%，但兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。葡萄球菌屬細(xì)菌藥敏結(jié)果顯示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的分離率為16.13%，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)的分離率為50.00%，金黃色葡萄球菌對(duì)氟喹諾酮類、利福平的耐藥率均低于30%，但對(duì)紅霉素和四環(huán)素的耐藥率高于50%，凝固酶陰性葡萄球菌藥敏結(jié)果與金黃色葡萄球菌相似，但凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)四環(huán)素的耐藥率低于10%。見表3。

2.3 骨關(guān)節(jié)感染相關(guān)因素分析 將骨關(guān)節(jié)感染患者按感染細(xì)菌革蘭染色分為G+菌感染組、G-菌感染組，將其感染相關(guān)因素作單因素分析顯示，G-菌感染組患者合并其他部位感染比例高于G+菌感染組(χ2=7.673，P=0.006)，見表4。經(jīng)多因素分析顯示，合并其他部位感染是G-菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

表299例骨關(guān)節(jié)感染患者感染病原菌分布[株(%)]

Table2 Distribution of pathogens causing osteoarticular infection in 99 patients (No. of isolates[%])

病原菌植入物感染非植入物感染合計(jì)G+細(xì)菌25(62.50)42(70.00) 67(67.00) 金黃色葡萄球菌13(32.50)18(30.00)31(31.00) 凝固酶陰性葡萄球菌7(17.50)11(18.33)18(18.00) 鏈球菌屬2(5.00)8(13.33)10(10.00) 腸球菌屬3(7.50)4(6.67) 7(7.00) 奴卡菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00)G-細(xì)菌15(37.50)16(26.67)31(31.00) 大腸埃希菌3(7.50)6(10.00) 9(9.00) 肺炎克雷伯菌2(5.00)0(0.00) 2(2.00) 陰溝腸桿菌3(7.50)1(1.67) 4(4.00) 鮑曼不動(dòng)桿菌1(2.50)2(3.33) 3(3.00) 溫和氣單胞菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00) 銅綠假單胞菌4(10.00)1(1.67) 5(5.00) 嗜麥芽窄食單胞菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00) 奇異變形桿菌1(2.50)0(0.00) 1(1.00) 傷寒沙門菌0(0.00)2(3.33) 2(2.00) 腸炎沙門菌1(2.50)1(1.67) 2(2.00) 無色桿菌屬0(0.00)1(1.67) 1(1.00)真菌0(0.00)2(3.33) 2(2.00) 熱帶假絲酵母菌0(0.00) 1(1.67) 1(1.00) 白假絲酵母菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00)合計(jì) 40(40.00) 60(60.00)100(100.00)

表3骨關(guān)節(jié)感染葡萄球菌屬細(xì)菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況

Table3 Antimicrobial resistance ofStaphylococcusspp. causing osteoarticular infection

抗菌藥物金黃色葡萄球菌 檢測株數(shù)耐藥率(%)凝固酶陰性葡萄球菌 檢測株數(shù)耐藥率(%)青霉素3187.10 1855.56 苯唑西林3116.13 1850.00 慶大霉素3020.00 1816.67 萬古霉素31 0.00 18 0.00 利奈唑胺31 0.00 18 0.00 四環(huán)素2665.38 18 5.56 紅霉素3158.06 1861.11 克林霉素2931.03 1618.75 環(huán)丙沙星2520.00 1811.11 左氧氟沙星3016.67 1520.00 利福平3125.81 1711.76

3 討論

本研究非植入物相關(guān)的骨關(guān)節(jié)感染患者中，首發(fā)癥狀僅表現(xiàn)為局部疼痛者占77.05%(47/61)，2例患者僅有發(fā)熱而無局部癥狀；而在以局部疼痛癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的患者中，大多數(shù)患者在院外都以骨關(guān)節(jié)病的診斷進(jìn)行治療，同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱及局部癥狀的感染患者僅占19.67%(12/61)。首發(fā)的局部疼痛癥狀常容易被忽略，需引起臨床醫(yī)生的重視。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，肥胖、糖尿病、吸煙和酗酒是人工關(guān)節(jié)感染的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)感染主要病原體仍為G+菌，特別是葡萄球菌屬細(xì)菌。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，不同部位骨關(guān)節(jié)感染分離的病原菌多數(shù)以葡萄球菌屬細(xì)菌的分離率最高[4, 8-11]，葡萄球菌屬細(xì)菌在兒童骨關(guān)節(jié)感染的病原學(xué)分析中同樣為主要病原菌[5, 12]；而在歐洲和我國近年的大樣本病原學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)G-菌感染的比例有所升高[3, 11]。

本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，合并其他系統(tǒng)感染是骨關(guān)節(jié)G-菌感染的獨(dú)立相關(guān)因素。關(guān)于人工關(guān)節(jié)感染的病原學(xué)研究也觀察到，術(shù)后發(fā)生的人工關(guān)節(jié)晚期感染常伴有G-菌，特別是腸桿菌科細(xì)菌有所增加[7]；英國不同地區(qū)人工關(guān)節(jié)感染病原學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，腸桿菌科細(xì)菌是僅次于葡萄球菌屬的分離病原體[7]。因此，在臨床中對(duì)于置入植入物時(shí)間較長的患者，需考慮G-菌感染的可能，可結(jié)合本地區(qū)藥敏結(jié)果給予針對(duì)G-菌感染的治療。

表4 骨關(guān)節(jié)不同類別細(xì)菌感染相關(guān)因素的單因素分析

表5骨關(guān)節(jié)不同類別細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素的logistic多因素分析

Table5 Multivariate logistic analysis on risk factors for osteoarticular infection with different types of bacteria

影響因素BSEPOR (95%CI)吸煙史0.2300.7490.7591.258(0.290-5.468)近期應(yīng)用抗菌藥物史0.9370.9050.301 2.553(0.433-15.065)植入物時(shí)間0.0010.0000.035 1.001(1.000-1.001)感染時(shí)間-0.0010.0010.272 0.999(0.997-1.001)合并其他感染2.3551.0680.027 10.536(1.300-85.417)

本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，合并其他系統(tǒng)感染的15例患者中有11例尿路感染，其中有6例是無癥狀性菌尿。尿路感染是常見的社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性感染，其主要病原菌為G-桿菌，尤其以腸桿菌科細(xì)菌多見；而無癥狀菌尿在老年女性人群中的發(fā)生率可達(dá)50%以上，并且此比率隨著年齡的增加而更高[13]，此群體可能由于機(jī)體免疫力受損時(shí)發(fā)生細(xì)菌血源性播散，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)感染的發(fā)生。因此，對(duì)于骨關(guān)節(jié)感染的老年患者，需注意無癥狀菌尿相關(guān)的G-菌感染。

本研究中盡管G-菌感染組與G+菌感染組相比，血白細(xì)胞和炎性指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，植入物與非植入物感染患者比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組患者血沉和C反應(yīng)蛋白的中位數(shù)均較正常值明顯升高。由于部分骨關(guān)節(jié)感染患者臨床表現(xiàn)不顯著，文獻(xiàn)[14]報(bào)道評(píng)價(jià)人工關(guān)節(jié)感染的炎性指標(biāo)時(shí)，血沉和C反應(yīng)蛋白仍然比其他炎性指標(biāo)具有更好的敏感性。因此，在人工關(guān)節(jié)感染的有關(guān)指南中，仍然把血沉和C反應(yīng)蛋白作為診斷的重要參考依據(jù)[2]。但在化膿性關(guān)節(jié)炎和急性骨髓炎的診斷中，降鈣素原(PCT)具有更高的敏感性和特異性，特別是血清PCT>0.4 ng/mL時(shí)[15-16]，可能是由于化膿性關(guān)節(jié)炎和急性骨髓炎的患者更容易合并膿毒癥而致PCT水平明顯升高。因此，在不同類型的骨關(guān)節(jié)感染患者中，臨床醫(yī)生需要綜合不同血清炎性指標(biāo)的結(jié)果，以便更好地輔助診斷和判斷療效。

本研究分離的葡萄球菌屬細(xì)菌中，MRSA和MRCNS分離率分別為16.13%和 50.00%，低于我國細(xì)菌耐藥監(jiān)測[17]數(shù)據(jù)中其他系統(tǒng)感染標(biāo)本的分離率，與國外研究[11, 18-19]結(jié)果相近，提示在骨關(guān)節(jié)感染包括植入物相關(guān)感染中，MRSA分離率處于較低水平。不同國家的指南對(duì)于骨關(guān)節(jié)感染推薦的抗菌藥物治療方案中均為首先針對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)的治療，韓國[18]針對(duì)社區(qū)獲得性骨髓炎、美國感染病學(xué)會(huì)[1]針對(duì)人工關(guān)節(jié)感染指南(MSSA)治療均推薦利福平+喹諾酮類，其他根據(jù)藥敏可以使用的藥物包括磺胺類、米諾環(huán)素或第一代頭孢菌素類。利福平在人工關(guān)節(jié)感染的治療中具有重要地位[20]。本研究中葡萄球菌屬細(xì)菌對(duì)利福平、氟喹諾酮類的耐藥率均低于30%，國內(nèi)的大樣本研究[3, 17]也顯示葡萄球菌屬細(xì)菌，特別是MSSA對(duì)上述兩類藥物具有較低的耐藥率，因此可以作為骨關(guān)節(jié)感染治療的選擇藥物。

綜上所述，本研究顯示，在骨關(guān)節(jié)感染中，無論是植入物相關(guān)感染還是非植入物感染，G+菌特別是葡萄球菌屬細(xì)菌仍然是主要病原體，且MRSA比例處于較低水平。合并尿路和腸道感染，包括無癥狀菌尿的患者，以及植入物時(shí)間較長的患者出現(xiàn)感染相關(guān)癥狀時(shí)需考慮G-菌引起的骨關(guān)節(jié)感染，并采取針對(duì)此類病原體感染的治療。由于本研究樣本量較小，還需要更多病例的前瞻性研究以更好地評(píng)價(jià)骨關(guān)節(jié)感染中病原體分布及與臨床特征的相關(guān)性，以便為其臨床早期精確治療提供依據(jù)。