王 寧，張 偉，段建平，馬艷麗，陳志海，范天利

(1 青島大學研究生院，山東 青島 266071； 2 首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院，北京 100015； 3 青島市第六人民醫(yī)院，山東 青島 266033)

2009年3月底至7月中旬，我國湖北、河南等地出現了一組以發(fā)熱、白細胞、血小板減少、胃腸道癥狀為主要臨床表現的患者，少數患者可出現多器官功能損害，病死率最高可達30%，這部分患者的臨床診斷為發(fā)熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)[1-2]。我國疾病預防控制中心(CDC)在這部分患者的血液標本中分離出一種新型病毒，命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)，此后我國多個省份及日本、韓國、美國均有此病毒或類似病毒感染的報道[3-6]。根據國際病毒命名委員會(ICTV)的最新報告，SFTSV屬于布尼亞病毒目，Phenuiviridae病毒科，白蛉病毒屬(Phlebovirus)。常見癥狀為發(fā)熱、消化道癥狀、肌肉酸痛、寒戰(zhàn)、凝血功能障礙以及淋巴結大，主要的實驗室檢查異常為肝酶譜、心肌酶譜等的升高以及白細胞、血小板的下降[7-8]，重癥患者可出現多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，部分可并發(fā)腦炎。多項研究均提示出現神經系統(tǒng)癥狀，特別是早期出現神經系統(tǒng)受累是患者死亡的獨立危險因素[9-11]，并發(fā)腦炎患者病死率高達44.7%[12]。目前新型布尼亞病毒感染導致的神經系統(tǒng)受累具體機制及臨床特征尚不十分清楚，因此本研究對這部分患者的臨床特征進行了歸納分析，希望能夠為該類患者的診斷、治療及預后的判斷提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2016年1月—2017年12月青島市第六人民醫(yī)院收治的SFTS患者的臨床資料，內容包括：一般資料(年齡、性別、有無蜱蟲叮咬史、發(fā)熱總時間、發(fā)熱最高體溫、既往病史)，癥狀及體征(皮膚瘀斑/嚴重出血傾向、咳嗽/咳痰、意識障礙、肢體抽搐、腹痛、腹瀉、乏力、肌肉酸痛、病理征、球結膜水腫、顏面潮紅、淋巴結大等)，輔助檢查結果(血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、血清淀粉酶、凝血功能、糞便常規(guī)、尿常規(guī)、T細胞亞群檢測、C反應蛋白、降鈣素原、心電圖、胸部X線片或胸部CT，神經系統(tǒng)受累患者顱腦MRI/CT)。

患者入院后連續(xù)監(jiān)測的輔助檢查結果取最高值或最低值代表患者組織或器官受損程度。例如，肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)等取病程中最高值代表肝細胞受損程度，血常規(guī)白細胞計數(WBC)、血小板(PLT)等指標以病程中最低值代表血細胞受損程度。

1.2 研究方法 根據患者有無神經系統(tǒng)受累，分為神經系統(tǒng)受累組及未受累組；死亡患者全部為神經系統(tǒng)受累患者，神級系統(tǒng)受累患者根據最終結局分為死亡組及存活組。對不同分組患者的臨床特征進行病例對照研究。

1.3 診斷標準 SFTS診斷標準參考中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)[2]，診斷標準為：(1)新型布尼亞病毒核酸檢測或IgM抗體陽性；(2)有發(fā)熱、血小板、白細胞減少、肝功能、心肌損害、乏力等典型癥狀。神經系統(tǒng)受累表現包括：言語不清、下頜、四肢等部位不自主震顫，肌張力增高、球結膜水腫及嗜睡、譫妄、神志恍惚或昏睡、昏迷、肢體抽搐等[2,9,12-13]。

2 結果

2.1 SFTS患者一般資料 共收集44例SFTS患者的臨床資料，其中男性22例，女性22例，年齡30～78歲，平均(59.05±10.96)歲。其中神經系統(tǒng)受累患者19例，未受累患者25例。SFTS患者單核細胞最低值(中位數)、WBC最低值(中位數)出現時間為病程第6天，PLT最低值(中位數)、ALT、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)最高值(中位數)出現時間為病程第8天。詳見圖1。

注：各項指標以M(P25，P75)表示，X軸為病程日數

除常見的肝功能、心肌、腎功能、凝血功能受損外，10例患者出現血清淀粉酶升高，血清淀粉酶水平均<300 U/L，1例患者腹部彩超診斷為胰腺炎?；颊吣I功能受損表現為尿蛋白、尿潛血陽性及血尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)輕度升高，隨病情發(fā)展，大部分患者尿蛋白、尿潛血逐漸消失，BUN、CREA亦短期內恢復正常(<3 d)。1例患者出現腰大肌血腫，病情穩(wěn)定后轉院行外科手術治療，經隨訪預后良好。在部分既往無肺部疾病病史的患者中，肺部CT或X線提示明確的肺部炎癥，見圖2。所有患者糞便常規(guī)、心電圖均無明顯異常。

圖2 4例肺部炎癥患者胸部CT圖譜

Figure2 Chest CT images of 4 patients with pulmonary infection

2.2 神經系統(tǒng)受累患者一般資料 19例神經系統(tǒng)受累患者神經系統(tǒng)癥狀出現時間中位數為第6天。其中，10例患者入院時即存在神經系統(tǒng)癥狀，9例入院后出現神經系統(tǒng)癥狀。19例患者全部存在不同程度的意識障礙及球結膜水腫，6例出現言語模糊不清、下頜抖動，9例患者出現全身或部分肢體抽搐(其中3例肢體抽搐出現在患者意識狀態(tài)改變之前)，3例患者病理征陽性，1例患者體格檢查頸抵抗陽性。神經系統(tǒng)受累的患者中11例完成顱腦CT檢查，未發(fā)現顱內出血灶。1例右利手患者出現肢體抽搐及昏迷，意識恢復后出現運動性失語，頭部CT無出血灶，見圖3；其顱腦MRI提示患者左側額葉、頂葉、顳葉、枕葉異常信號；隨患者神經系統(tǒng)癥狀消失，其語言能力逐漸恢復正常，發(fā)病后2個月隨訪MRI異常信號消失，見圖4；膠體金法檢測其血清SFTS病毒IgM、IgG抗體均強陽性。

圖3 1例神經受累患者急性期顱腦CT圖譜

Figure3 Craniocerebral CT image of one patient with nervous system involvement at acute stage

注：圖A、B、C均為患者發(fā)病后1個月的顱腦MRI，在T1WI(A)、T2WI(B)及FLAIR(C)圖像中左側皮質可見廣泛異常信號(箭頭標示)，三幅圖像中可見腦皮質溝回減少，提示皮質水腫。圖D、E、F均為患者發(fā)病后2個月MRI，異常信號大部分消失，此時患者基本恢復正常，語言能力基本恢復

圖41例神經系統(tǒng)受累患者顱腦MRI圖譜

Figure4 Craniocerebral MRI of one patient with nervous system involvement

2.3 SFTS神經系統(tǒng)受累組及未受累組患者基本資料比較 兩組患者在性別、有無蜱蟲叮咬史、既往高血壓、糖尿病、冠心病病史、發(fā)病至入院時間、發(fā)熱最高體溫方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，神經系統(tǒng)受累組患者年齡大于未受累組患者(P<0.05)。詳見表1。

表1SFTS神經系統(tǒng)受累組及未受累組患者的基本資料比較

Table1 Comparison of basic data of SFTS patients between nervous system involvement group and non-ner-vous system involvement group

基本信息神經系統(tǒng)未受累組(n=25)神經系統(tǒng)受累組(n=19)t/χ2P年齡(歲)55.48±10.9963.74±9.222.6420.012性別(男/女,例)13/129/100.0930.761蜱蟲叮咬史(例)750.0150.901既往高血壓(例)750.0150.901既往糖尿病(例)44-0.710?既往冠心病(例)25-0.210發(fā)病至入院時間(d)6.24±1.667.11±2.71-1.3080.198發(fā)熱最高體溫(℃)39.16±0.5638.98±0.381.1810.244

*：采用Fisher確切檢驗

2.4 SFTS神經系統(tǒng)受累組與未受累組患者的臨床資料比較 神經系統(tǒng)受累組患者與未受累組患者在咳嗽/咳痰、淋巴結大、SFTSV-IgM抗體陽轉率、血淀粉酶、腹瀉、腹痛、惡心/嘔吐、肌肉酸痛、顏面潮紅、外周血WBC最低值、PLT最低值、IgM、IgG、CD3+細胞數、CD8+細胞數、BUN、CREA、凝血時間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩組患者在皮膚瘀斑/嚴重出血傾向、肺部炎癥、C反應蛋白(CRP)、PCT、入院時Ca2+、CD4+細胞數、心肌酶譜LDH、CK、肌酸激酶同工酶(CKMB)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、ALT、AST、ALb、凝血活酶時間(APTT)方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。詳見表2。

表2SFTS神經系統(tǒng)受累組與未受累組患者臨床資料的比較

Table2 Comparison of clinical data of SFTS patients between nervous system involvement group and non-nervous system involvement group

項目神經系統(tǒng)未受累組(n=25)神經系統(tǒng)受累組(n=19)χ2/Z/tP皮膚瘀斑/嚴重出血傾向(例)21112.910<0.001肺部炎癥(例)7135.4390.008咳嗽/咳痰(例)860.0010.976淋巴結大(例)750.0150.901SFTSV-IgM抗體陽轉(例)20112.5340.111血淀粉酶升高(例)46-0.287?腹瀉(例)62-0.433?腹痛(例)40-0.122?惡心/嘔吐(例)46-0.287?肌肉酸痛(例)44-0.701?顏面潮紅(例)030.073?WBC最低值( ×109/L)1.48(1.25, 2.44)1.50(1.24, 1.74)-0.037 0.971PLT最低值(×109/L)43(35.00, 53.50)29(19.00, 39.00)1.6600.097IgM(g/L)1.00±0.341.11±0.33-1.1060.316IgG(g/L)9.44±2.6010.56±3.97-1.1310.264CRP(mg/L)5.20(1.55, 12.55)10.30(5.00, 20.00)-2.0300.042PCT(ng/L)0.13(0.04, 0.225)0.31(0.11, 0.87)-2.0020.045入院時Ca2+(mmol/L)1.93±0.131.76±0.173.6990.001CD3+細胞數(個/mL)1 105.92±447.91857.44±498.361.6950.098CD4+細胞數(個/mL)509.35±210.28326.87±127.243.0990.003CD8+細胞數(個/mL)536.17±281.63492.44±399.140.6730.679BUN(mmol/L)4.00(3.05, 5.35)5.30(3.70, 9.20)-1.6360.102CREA(μmol/L)70(55.50, 87.00)68(54, 117)0.9950.320LDH(U/L)426(286, 580.5)1 120(777, 2 492)-3.815<0.001CK(U/L)231(113, 806)753(353, 2 975)-2.9030.004CKMB(U/L)22(16.5, 29.5)29(22, 53)-2.4310.015HBDH(U/L)311(2 14.5, 444)789(388, 1 704)-3.921<0.001ALT(U/L)61(30, 83.5)194(60, 278)-2.8500.004AST(U/L)92(57.5, 145.5)360(130, 1 048)-3.720<0.001Alb(g/L)32.55±3.2130.13±3.502.4570.018PT(s)11.69±1.1511.40±1.320.7710.445Fib(g/L)2.63±1.132.10±0.771.7660.085D-二聚體(mg/L)0.57(0.39,1.1)0.95(0.46,2.9)-1.6710.095APTT(s)37.85±8.7548.11±14.172.7790.005

*：采用Fisher確切檢驗

2.5 神經系統(tǒng)受累死亡與存活患者比較 SFTS患者總體病死率18.18%(8/44)，8例均為神經系統(tǒng)受累患者，其中男性2例，女性6例。最終死亡原因：2例為呼吸衰竭(考慮肺部感染引起)，2例為心力衰竭，2例為嚴重出血、失血性休克，1例為多臟器功能衰竭，1例為敗血癥、彌散性血管內凝血(DIC)，死亡患者病程中均未出現腦疝表現。出現神經系統(tǒng)癥狀至死亡時間最短為1 d，最長為6 d，中位時間為3.5 d。神經系統(tǒng)受累存活患者出院時均意識清晰，出院后1個月隨訪，均無后遺癥(如肢體偏癱、語言障礙等)。神經系統(tǒng)受累患者不同結局分組比較中，在皮膚瘀斑/嚴重出血傾向、SFTSV-IgM抗體轉陽率、PLT最低值、LDH、CD3+細胞數、CD4+細胞數、Alb、APTT方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。詳見表3。

表3 SFTS神經系統(tǒng)受累患者不同結局分組比較

*：采用Fisher確切檢驗

3 討論

SFTS患者危重癥多、病死率高，目前臨床中尚無特異性治療手段，以對癥支持治療為主。Yang等[14]通過對268例SFTS患者進行前瞻性觀察發(fā)現，在SFTS病程第6天血清病毒載量最高時，外周血WBC降至最低，血常規(guī)PLT最低值、血清酶學指標如ALT、LDH、CK等最低值分別出現在病程的第9、12、9、9天，這一結果與本研究各項指標標化趨勢基本吻合。在本研究中，患者外周血單核細胞數在病程第6天最低，神經系統(tǒng)受累患者出現神經系統(tǒng)癥狀的中位時間也是病程第6天，與文獻[9，12]研究中神經系統(tǒng)癥狀出現的時間基本一致(中位時間病程第5天)。Qu等[15]的研究發(fā)現人單核細胞對SFTSV易感，被感染的 THP-1單核細胞胞質中發(fā)現病毒抗原，而單核細胞形態(tài)完整、未出現凋亡。Peng等[16]的研究結果也發(fā)現SFTS患者中急性期單核細胞下降程度與患者血液中病毒載量呈正相關。正?？垢腥久庖咧校梭w免疫系統(tǒng)的適度活化最終將清除病原體，隨著患者體內病原體的消失，患者逐漸康復。在部分疾病特別是病毒感染性疾病中，會出現免疫細胞的異?；罨瑢е录毎蜃语L暴的產生，從而加重對機體組織器官的損傷。我們認為SFTS患者病程早期外周血單核細胞下降是由于單核細胞穿過內皮細胞向外周組織或免疫器官中遷移所致，而這一過程導致機體組織器官中的病毒載量進一步升高。患者出現神經系統(tǒng)癥狀的時間與WBC、單核細胞降至最低點時間重合，提示神經系統(tǒng)受累與血液中細胞因子及病毒載量密切相關。推測病毒感染導致的高細胞因子水平造成血管通透性增加，SFTSV得以通過血腦屏障進入神經系統(tǒng)導致顱內感染，從而出現一系列腦炎癥狀。

出現神經系統(tǒng)癥狀的患者多數為高齡患者，凝血功能、肝功能、心肌功能、免疫系統(tǒng)等組織器官損傷較重，肺部感染比例高，CRP、PCT等指標較高提示繼發(fā)感染，考慮繼發(fā)感染與患者病程中WBC降低有關。既往曾有文獻[17-18]報道，SFTS患者CT發(fā)現額葉出血及腦室出血，本研究中11例患者出現神經系統(tǒng)癥狀后行顱腦CT檢查未發(fā)現顱內出血。其中1例患者急性期出現下巴抽搐、言語含糊不清、肢體抽搐、昏迷等神經系統(tǒng)癥狀，經甘露醇、呋塞米脫水降顱壓等治療后，恢復期出現運動性失語，行MRI檢查提示左側額、頂、顳、枕葉廣泛異常信號影，考慮病毒感染引起的腦實質損傷。出院后該患者語言功能逐漸恢復，發(fā)病后2個月復查MRI異常信號基本消失，半年隨訪時無任何后遺癥。其他10例神經系統(tǒng)受累患者康復出院后均恢復正常，無偏癱等后遺癥。我們認為SFTSV病毒感染導致的神經系統(tǒng)病變以細胞水腫為主，與乙型腦炎及狂犬病導致的腦炎病理特征不同[19-20]。

本研究中大部分SFTSV檢測為定性檢測，但通過少數患者病毒定量檢測發(fā)現，病毒載量近似的患者中，膠體金法檢測IgM陽性甚至是弱陽性的患者其預后比病程中SFTSV-IgM未陽轉的患者預后好，提示SFTSV-IgM可能是保護性抗體，這一點與在動物試驗中恢復期抗血清對實驗小鼠的保護作用[21]結果相一致。19例神經系統(tǒng)受累患者中死亡組與存活組患者指標的差異，反映了死亡患者凝血功能、免疫功能、肝功能、心肌酶譜受損較重，但死亡患者無1例出現腦疝等嚴重顱內高壓表現，提示通過加強對患者器官功能的支持治療并適時使用抗菌藥物能夠延長患者生存期，從而爭取血清IgM特異性抗體陽轉的機會，降低病死率。

SFTS作為一種傳染性強、病死率高的新發(fā)傳染病，逐漸成為危害我國人民生命健康的嚴重的公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病機制、治療等均需要進一步深入研究。鑒于免疫因素在SFTS患者病情轉歸中的重要作用，除積極尋找特異性抗病毒藥物外，免疫治療有可能成為提高SFTS患者生存率的突破口。