李虎玲，張學(xué)良，王 凱

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011；2 新疆醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)工程技術(shù)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(簡(jiǎn)稱結(jié)核菌)引起的慢性呼吸道傳染病[1]，是一種對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重危害的慢性傳染性疾病，已成為全球關(guān)注的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。結(jié)核病在全球廣泛流行，東南亞和西太平洋地區(qū)的結(jié)核病人數(shù)最多，占全球的58%，其中印度、印度尼西亞和中國(guó)的結(jié)核病人數(shù)分別占全球的23%、10%和10%[2]。世界衛(wèi)生組織于2016年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告表明，2016年中國(guó)結(jié)核病的發(fā)病數(shù)為92萬(wàn)例，發(fā)病率為67/10萬(wàn)，結(jié)核病死亡數(shù)為3.5萬(wàn)例，死亡率為2.6/10萬(wàn)，在全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中，中國(guó)的結(jié)核病發(fā)病例數(shù)居第3位，僅次于印度和印度尼西亞[3]。新疆是全國(guó)結(jié)核病高發(fā)省區(qū)之一，2011—2015年新疆結(jié)核病發(fā)病率高于全國(guó)水平，位居全國(guó)31省市首位，2015年傳染病網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)核病發(fā)病率是全國(guó)的2.9倍[4-5]。2016年結(jié)核病累計(jì)發(fā)病數(shù)46 973例，發(fā)病率為199.04/10萬(wàn)，死亡300例，死亡率為1.27/10萬(wàn)[6]。新疆結(jié)核病疫情十分嚴(yán)重，本研究通過(guò)建立結(jié)核病的傳染病動(dòng)力學(xué)模型定量給出新疆各地(州、市)結(jié)核病的流行狀況，確定結(jié)核病防控重點(diǎn)地區(qū)，并預(yù)測(cè)各地(州、市)未來(lái)幾年結(jié)核病的發(fā)病情況，顯示疾病的發(fā)展趨勢(shì)，揭示疾病的流行規(guī)律，為人類防控傳染病流行提供理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 新疆維吾爾自治區(qū)疾病控制中心統(tǒng)計(jì)的 2005年1月—2017年12月新疆14個(gè)地(州、市)結(jié)核病每月新發(fā)病數(shù)量，見(jiàn)圖1。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)學(xué)模型 1995 年Blower等[7]在Nature Medicine期刊提出肺結(jié)核傳播模型，模型中將人群分成三類：易感者(X)，潛伏感染者(L)和活躍的傳染性肺結(jié)核患者(T)，模型的框圖如圖2所示。

圖12005—2017年新疆14個(gè)地(州、市)結(jié)核病每月新發(fā)病數(shù)量分布圖

Figure1 Distribution of the number of new TB cases per month in 14 prefectures of Xinjiang in 2005-2017

圖2 結(jié)核病傳播模型框圖

該模型由下面的微分方程組表示：

其中，∏表示單位時(shí)間進(jìn)入易感人群的數(shù)量；μ表示人群的自然死亡率；β表示傳染率，反映單個(gè)活動(dòng)性患者成功感染單個(gè)易感者的可能性；當(dāng)易感者被活動(dòng)性患者感染，有(1-p)的可能性轉(zhuǎn)化為潛伏感染者，p的概率直接轉(zhuǎn)化成活動(dòng)性肺結(jié)核患者；ν表示潛伏感染者體內(nèi)病菌被激活，轉(zhuǎn)化為活動(dòng)性肺結(jié)核的系數(shù)；μt表示因病死亡率。

1.2.2 結(jié)核病基本再生數(shù)(R0)R0表示在發(fā)病初期，當(dāng)所有人均為易感者時(shí)，一個(gè)患者在其平均患病期內(nèi)所傳染的人數(shù)[8]。通常，R0=1 可作為決定疾病是否消亡的一個(gè)閾值，當(dāng)R0<1時(shí)，疾病逐步消亡；而當(dāng)R0>1時(shí)，疾病將始終存在而形成地方病。R0的值越大疾病疫情越嚴(yán)重，本文使用的結(jié)核病模型的R0計(jì)算公式為

采用馬爾可夫鏈蒙特卡洛(MCMC)算法，可以估計(jì)出各地區(qū)β和ν值，詳見(jiàn)表1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用R 3.4.1分析軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，MCMC 參數(shù)估計(jì)方法應(yīng)用R 3.4.1中的deBInfer包。

2 結(jié)果

2.1 模型擬合結(jié)果 利用模型(1)擬合新疆14個(gè)地(州、市)2005—2014 年 10 年的結(jié)核病累計(jì)發(fā)病數(shù)的變化趨勢(shì)，并用2015—2017年結(jié)核病累計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，模型擬合結(jié)果良好，詳見(jiàn)圖3。圖中紅色的點(diǎn)是新疆14個(gè)地(州、市)實(shí)際結(jié)核病累計(jì)發(fā)病數(shù)據(jù)，藍(lán)色的點(diǎn)是各地(州、市) 2015—2017年結(jié)核病累計(jì)發(fā)病數(shù)的預(yù)測(cè)值，藍(lán)色的曲線是模型擬合的結(jié)核病累計(jì)發(fā)病數(shù)，灰色部分是由該曲線95%置信區(qū)間(CI)形成的置信帶。利用模型(1)擬合各地(州、市)2005—2014 年結(jié)核病累計(jì)發(fā)病人數(shù)得到的各參數(shù)的估計(jì)值，見(jiàn)表1。

表1 新疆14個(gè)地(州、市)結(jié)核病動(dòng)力學(xué)模型中參數(shù)的估計(jì)值

2.2R0分析 根據(jù)參數(shù)估計(jì)值并結(jié)合R0公式，分別估計(jì)出14個(gè)地(州、市)的R0值，見(jiàn)表2。14個(gè)地(州、市)中，喀什地區(qū)的R0最大[11.38 (95%CI:11.33～11.50) ]；R0在5～7之間的地區(qū)包括烏魯木齊市、和田地區(qū)、克孜勒蘇柯?tīng)柨俗巫灾沃荩籖0在2～4之間的地區(qū)包括伊犁哈薩克自治州、昌吉回族自治州、巴音郭楞蒙古自治州,R0在1～2之間的地區(qū)包括克拉瑪依市、哈密地區(qū)、博爾塔拉蒙古自治州、阿克蘇地區(qū)、塔城地區(qū)；R0<1的地區(qū)包括吐魯番地區(qū)、阿勒泰地區(qū)。將14個(gè)地(州、市)的R0表示在新疆地圖上,按照R0值的大小，以顏色的深淺表示各地(州、市)結(jié)核病的發(fā)病嚴(yán)重程度，即顏色越深表示該地區(qū)結(jié)核病疫情比較嚴(yán)重，相反則較輕。南疆地區(qū)結(jié)核病疫情最嚴(yán)重，尤其是喀什地區(qū)。見(jiàn)圖4。

2.3 模型預(yù)測(cè)結(jié)果 利用結(jié)核病模型，預(yù)測(cè)新疆14個(gè)地(州、市)2018—2022 年結(jié)核病新發(fā)病數(shù)，見(jiàn)圖5。大部分地區(qū)2018—2022年結(jié)核病新發(fā)病數(shù)在波動(dòng)中呈現(xiàn)緩慢上升趨勢(shì)，雖然喀什地區(qū)結(jié)核病新發(fā)病例數(shù)有所下降，但新發(fā)病基數(shù)較大，若對(duì)此未采取有效的控制措施，預(yù)計(jì)到2021年累積發(fā)病數(shù)為196 610 例，2022 年喀什地區(qū)結(jié)核病的累積發(fā)病數(shù)為 210 514例，2022年新發(fā)病數(shù)達(dá)14 954例。

A 烏魯木齊市； B 克拉瑪依市; C 昌吉回族自治州; D 吐魯番地區(qū); E 哈密地區(qū); F 博爾塔拉蒙古自治州; G 巴音郭楞蒙古自治州; H 克孜勒蘇柯?tīng)柨俗巫灾沃? I 阿克蘇地區(qū); J 塔城地區(qū); K 喀什地區(qū); L 和田地區(qū); M 伊犁哈薩克自治州; N 阿勒泰地區(qū)

圖3 新疆14個(gè)地(州、市)結(jié)核病累計(jì)發(fā)病數(shù)實(shí)際值與預(yù)測(cè)值

圖4 新疆14個(gè)地(州、市)R0值

圖5新疆各地(州、市)2018—2022年結(jié)核病新發(fā)病數(shù)的預(yù)測(cè)值

Figure5 Predictive values of TB new cases in prefectures of Xinjiang in 2018-2022

3 討論

目前，對(duì)結(jié)核病的流行病學(xué)研究方法主要包括描述性研究、分析性研究、實(shí)驗(yàn)性研究，而動(dòng)力學(xué)研究相對(duì)較少[10]。肺結(jié)核傳播動(dòng)力學(xué)方法是肺結(jié)核預(yù)防控制的一種新方法，隨著肺結(jié)核傳播模型的完善和在防治工作中的應(yīng)用，肺結(jié)核傳播動(dòng)力學(xué)模型在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的諸多成功應(yīng)用案例，充分說(shuō)明了肺結(jié)核模型應(yīng)用于傳染病預(yù)測(cè)與控制是合理的，也是可行的。

本研究利用動(dòng)力學(xué)模型，根據(jù)結(jié)核病發(fā)病數(shù)據(jù)，通過(guò)MCMC方法給出參數(shù)估計(jì)值，并模擬出新疆14個(gè)地(州、市)的R0值。通過(guò)R0值的大小可知，結(jié)核病在新疆南疆地區(qū)最嚴(yán)重，尤其是喀什地區(qū)(R0=11.38,95%CI:11.33～11.50)。近年調(diào)查研究表明,南疆地區(qū)活動(dòng)性肺結(jié)核和菌陽(yáng)性肺結(jié)核患病率分別高于東疆地區(qū)2～7倍，高于北疆地區(qū)1～3倍，充分說(shuō)明新疆結(jié)核病防治工作的艱巨性和長(zhǎng)期性[9,11]。2011—2015年全疆結(jié)核病報(bào)告發(fā)病率總體在波動(dòng)中呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，南疆地區(qū)發(fā)病率最高的喀什地區(qū)5年平均報(bào)告發(fā)病率為380.79/10萬(wàn)?？κ驳貐^(qū)結(jié)核病疫情嚴(yán)重的原因可能受經(jīng)濟(jì)條件、結(jié)核病防治人力資源匱乏、人群對(duì)疾病的防控意識(shí)較低等因素的影響。此外，生活習(xí)慣和交通等條件也是南疆地區(qū)結(jié)核病疫情高發(fā)的原因[12,5]。本組研究結(jié)果顯示，北疆地區(qū)伊犁州結(jié)核病疫情較嚴(yán)重(R0=2.22，95%CI:2.18～2.28)。這與全疆實(shí)行新型結(jié)核病服務(wù)體系有關(guān)，早些年多數(shù)以因癥就診為主，患者缺乏主動(dòng)就診意識(shí)。自2012年起，新疆正式開(kāi)始在全疆范圍內(nèi)推行新型結(jié)核病防治服務(wù)體系，截至2015 年年末，全疆94 個(gè)縣(市、區(qū))已全部落實(shí)完成。在新型防治服務(wù)體系下，伊犁哈薩克自治州醫(yī)療機(jī)構(gòu)服務(wù)水平和查痰意識(shí)增強(qiáng)，提高了肺結(jié)核病例的發(fā)現(xiàn)水平，轉(zhuǎn)診(占53.2%)成為發(fā)現(xiàn)患者的主要途徑[13-15]。各地(州、市)2005—2017年結(jié)核病每月新發(fā)病數(shù)的分布圖顯示，2014年之后，伊犁哈薩克自治州、喀什地區(qū)、和田地區(qū)、阿克蘇地區(qū)、克孜勒蘇柯?tīng)柨俗巫灾沃莺蜑豸斈君R市的結(jié)核病病例數(shù)顯著增加，說(shuō)明在新型結(jié)核病服務(wù)模式中，結(jié)核病防治工作取得了明顯進(jìn)步。東疆地區(qū)，烏魯木齊市結(jié)核病疫情較為嚴(yán)重(R0=5.46，95%CI:5.28～5.50)。烏魯木齊市患病率高與篩查肺結(jié)核病的方法檢出率高有關(guān)，其次，影響烏魯木齊市肺結(jié)核發(fā)病的可能因素主要還有人口密度高。烏魯木齊市的結(jié)核病疫情較嚴(yán)峻，需要在以后的工作中加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范化管理和督導(dǎo)檢查工作，提高各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告和轉(zhuǎn)診比例，適當(dāng)增加醫(yī)療衛(wèi)生資源的投入，尤其是結(jié)核病防控專業(yè)機(jī)構(gòu)及防疫人員，進(jìn)一步促進(jìn)肺結(jié)核的防控工作[16-17]。

結(jié)核病動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)各地(州、市)2018—2022年結(jié)核病新發(fā)病情況，結(jié)果顯示大部分地區(qū)結(jié)核病新發(fā)病數(shù)在波動(dòng)中呈現(xiàn)逐年穩(wěn)步增長(zhǎng)趨勢(shì)，雖然南疆的喀什地區(qū)結(jié)核病新發(fā)病數(shù)有下降趨勢(shì)，但由于歷年新發(fā)病基數(shù)較大，導(dǎo)致喀什地區(qū)的結(jié)核病負(fù)擔(dān)仍然較重，提示新疆維吾爾自治區(qū)結(jié)核病重點(diǎn)監(jiān)控對(duì)象為南疆喀什地區(qū)。

綜上所述，新疆結(jié)核病疫情仍十分嚴(yán)重，有關(guān)政府部門(mén)應(yīng)當(dāng)高度重視結(jié)核病疫情較嚴(yán)重的地區(qū),尤其是南疆地區(qū)，如在喀什地區(qū)建立結(jié)核病綜合防治示范區(qū)，提高喀什地區(qū)結(jié)核病防治服務(wù)能力，關(guān)注疫情較重的區(qū)(縣)，并在政策上給予傾斜,技術(shù)上給予支持，從而從根本上控制新疆結(jié)核病的疫情。