張小玲 何雪薇 謝曉娟

研究[1]表明，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）貫穿于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)生發(fā)展的全過程，是其發(fā)病機(jī)制及引起并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。新近研究[2]提示，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種新型的促炎性細(xì)胞因子，可能是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。在臨床實(shí)踐中，筆者采用桃紅四物湯治療T2DM患者，取得滿意的臨床效果。本文觀察桃紅四物湯對(duì)T2DM患者IR、心率變異性（heart rate variability，HRV）及血清HMGB1水平的影響，旨在為其臨床診療和機(jī)制研究提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月—2016年12月在本院中醫(yī)內(nèi)分泌門診就診的2型糖尿病陰虛血瘀證患者120例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組60例，男 37例，女 23例；年齡 39～65歲，平均（49.5±6.7）歲；糖尿病病程 3～16 年，平均（6.3±2.2）年。觀察組 60例，男 39例，女 21例；年齡 41～65歲，平均（50.3±6.3）歲；糖尿病病程 4～15 年，平均（6.7±2.3）年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡分布、糖尿病病程、血糖水平（數(shù)據(jù)見結(jié)果部分）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷符合中國2型糖尿病防治指南（2013年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）中醫(yī)辨證分型符合《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]關(guān)于陰虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡 30～65 歲；（4）自愿參與試驗(yàn)，依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個(gè)月內(nèi)有急慢性感染性疾病、糖尿病酮癥酸中毒，或伴有嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥；（2）心肝腎等重要臟器功能不全或其他嚴(yán)重的內(nèi)外科疾??；（3）妊娠及哺乳期婦女；（4）過敏體質(zhì)者；（5）同期參與其他臨床試驗(yàn)者。中止和脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差，未遵醫(yī)囑治療者；（2）中途退出或失訪患者；（3）治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（4）資料不全影響療效或指標(biāo)判斷者。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予T2DM的常規(guī)治療措施，包括糖尿病健康教育，飲食控制，適量運(yùn)動(dòng)，給予降壓、調(diào)脂、抗凝等基礎(chǔ)治療；依據(jù)患者血糖水平，口服降糖藥物和（或）胰島素治療，并適時(shí)調(diào)整給藥劑量，控制目標(biāo)[5]為：糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7%，空腹血糖（FBG）4.4～7.0mmol/L，餐后 2h血糖（2hPPG）＜10.0mmol/L，對(duì)于部分老年或病情危重者可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)。每4周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，輔以桃紅四物湯治療（基本方組成：桃仁、紅花、當(dāng)歸、熟地黃、白芍、川芎各15g，上述中藥材由諸暨市中醫(yī)醫(yī)院中藥房購置）。1天1劑，煎湯至200mL，分早晚2次溫服，療程同對(duì)照組。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 血液學(xué)指標(biāo) 分別于治療前、治療3個(gè)療程后，在清晨、空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者肘靜脈血5mL，3000r/min離心，分離血清，-80℃冰箱保存待測(cè)。采用葡萄糖激酶法測(cè)定FBG、2h PPG水平，采用免疫比濁法測(cè)定HbA1c水平，采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素（FINS）水平，應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（Homa IR）[6]，Homa IR=（FINS×FPG）/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清中HMGB1水平，ELISA試劑盒購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司。

2.2.2 HRV指標(biāo) 分別于治療前、治療3個(gè)療程后行24h動(dòng)態(tài)心電圖（holter）檢查，采用美國世紀(jì)3000心率變異分析軟件計(jì)算時(shí)域指標(biāo)：（1）24h平均竇性R-R 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）；（2）24h內(nèi)每 5min竇性R-R 間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）；（3）24h內(nèi)全部竇性R-R 周期差值的均方根（rMSSD）；（4）24h內(nèi)相鄰兩個(gè)正常竇性R-R周期差值大于50ms的個(gè)數(shù)所占的百分?jǐn)?shù)（PNN50）。

2.2.3 中醫(yī)癥候積分 參照《中藥新藥治療消渴病（糖尿?。┑呐R床研究指導(dǎo)原則》[4]的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定，對(duì)患者治療前、治療3個(gè)療程后進(jìn)行中醫(yī)癥候評(píng)分，主證包括：心悸、口渴欲飲、胸悶刺痛，次癥包括：心煩失眠、唇甲青紫、倦怠乏力、大便干結(jié)。無癥狀計(jì)0分，主證按輕、中、重分別計(jì) 2、4、6分，次證分別計(jì) 1、2、3分，累計(jì)即為中醫(yī)癥候積分。

2.2.4 不良反應(yīng) 治療前、治療3個(gè)療程后檢測(cè)兩組患者血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能，記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，正態(tài)分布者采用配對(duì)或組間t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的Homa IR取自然對(duì)數(shù)后統(tǒng)計(jì)，等級(jí)資料比較采用Ridit檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)患者臨床癥候及中醫(yī)癥候積分減分率判定療效，中醫(yī)癥候積分減分率采用尼莫地平法計(jì)算。中醫(yī)臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[5]分為：（1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥候消失或基本消失，積分減少率≥90%；（2）顯效：中醫(yī)臨床癥候明顯改善，積分減少率70%～89%；（3）好轉(zhuǎn)：中醫(yī)臨床癥候有一定改善，積分減少率30%～69%；（4）無效：中醫(yī)臨床癥候無明顯改善，甚或加重，積分減少率＜30%。以臨床痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)計(jì)算總有效例數(shù)。

3.2 兩組患者血糖指標(biāo)及HMGB1水平比較 研究過程中，對(duì)照組2例患者失訪，觀察組1例患者退出研究、2例失訪，對(duì)照組、觀察組有效患者分別為58例、57 例。治療前，兩組間血清 FBG、2hPPG、HbAlc、Homa IR及HMGB1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.00～0.63，P＞0.05）。治療 3 個(gè)療程后，除對(duì)照組Homa IR 無明顯變化（t=0.17，P＞0.05）外，兩組血清FBG、2hPPG、HbAlc、HMGB1 及觀察組 Homa IR 均降低（t=4.96～9.07，P＜0.05 或 P＜0.01）；觀察組血清FBG、2h PPG、HbAlc、Homa IR 及 HMGB1 水平均低于對(duì)照組（t=4.37～5.35，P＜0.05），見表 1。

3.3 兩組患者HRV指標(biāo)比較 治療前，兩組間SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.00～0.23，P＞0.05）。治療 3 個(gè)療程后，兩組 SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 均不同程度升高（t=4.89～6.50，P＜0.05 或 P＜0.01）；觀察組 SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均高于對(duì)照組（t=4.21～4.79，P＜0.05），見表 2。

3.4 兩組患者中醫(yī)癥候積分及臨床療效比較 治療前，兩組間中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.17，P＞0.05）。治療 3 個(gè)療程后，兩組中醫(yī)癥候積分均降低（t對(duì)照組=4.51，P＜0.05；t觀察組=7.70，P＜0.01）；觀察組中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組（t=4.63，P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組總有效率分別為84.48%、94.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.38，P＜0.05），見表 3。

表1 兩組2型糖尿病陰虛血瘀證患者治療前后血糖指標(biāo)及HMGB1水平比較（x±s）

表2 兩組2型糖尿病陰虛血瘀證患者治療前后HRV各指標(biāo)水平比較（x±s）

表3 兩組2型糖尿病陰虛血瘀證患者治療前后中醫(yī)癥候積分及臨床療效比較

3.5 不良反應(yīng) 治療過程中，對(duì)照組1例患者發(fā)生了輕微的低血糖反應(yīng)，表現(xiàn)為出冷汗、全身無力、心悸、手腳發(fā)抖，分析原因?yàn)殡p胍類藥物與胰島素聯(lián)合使用所致。觀察組1例患者述胃部不適，1例患者頸部出現(xiàn)過敏性瘙癢、紅斑。治療前后，兩組患者血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能未見明顯異常。

4 討論

1988年，Reaven[7]提出IR理論，指胰島素靶器官對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低，正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。新近研究[8]提示，IR在糖尿病發(fā)病前就可能已經(jīng)存在，可能是糖尿病、高血壓病、肥胖癥、動(dòng)脈硬化等代謝綜合征的共同病理生理基礎(chǔ)，因此增加胰島素的敏感性、改善IR是目前預(yù)防、控制糖尿病及其他代謝綜合征的關(guān)鍵措施。自主神經(jīng)病變是T2DM較為常見的并發(fā)癥，HRV是目前表征糖尿病患者是否伴發(fā)自主神經(jīng)病變的最準(zhǔn)確、最敏感的指標(biāo)[9]，自主神經(jīng)受損時(shí)HRV降低。HRV時(shí)域指標(biāo)中，SDNN主要反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的總張力，rMSSD和PNN50主要反映迷走神經(jīng)的張力，而SDANN主要反映交感神經(jīng)的張力。生理狀態(tài)下，HMGB1是存在于細(xì)胞核中的一種重要的內(nèi)源性信號(hào)分子，Dasu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在新診斷的T2DM患者中HMGB1活性上調(diào)，提示HMGB1的炎性作用在糖尿病初期已顯現(xiàn)，可能參與了糖尿病的發(fā)展及IR的產(chǎn)生。

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”的范疇，消渴日久，多致氣血津液耗傷，經(jīng)脈失養(yǎng)，絡(luò)脈瘀阻，因此氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)、心脈痹阻多為其病機(jī)[11]，本文所選陰虛血瘀型是“消渴”患者較為常見的臨床類型，患者可表現(xiàn)為心悸、口渴欲飲、胸悶刺痛以及心煩失眠、唇甲青紫、倦怠乏力、大便干結(jié)，舌脈可見舌質(zhì)紫暗，或有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔薄黃，脈細(xì)澀或細(xì)數(shù)[12]。桃紅四物湯源自于清朝吳謙所著《醫(yī)宗金鑒》[13]，方中桃仁、紅花為活血化瘀之要藥，功擅活血化瘀，使瘀血祛，血行暢；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，熟地黃滋陰補(bǔ)血、益腎填精，白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血，川芎活血行滯，四藥合用，補(bǔ)血而不滯血，行血而不耗血?jiǎng)友ＶT藥合用，共奏養(yǎng)陰活血化瘀之功效[13-14]。研究[15-16]表明，上述組方的有效成分多具有改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制炎癥介質(zhì)釋放、抗氧化等作用，如桃仁降低毛細(xì)血管的通透性，紅花抑制血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）活性，川芎抑制內(nèi)皮素-1的表達(dá)與釋放、抑制血小板聚集、增加溶酶體膜的穩(wěn)定性、改善血流狀態(tài)，且具有較強(qiáng)的抗氧化損傷作用[15]；白芍能夠使脂氧酶的活性受到抑制，并有效改善微循環(huán)、清除氧自由基、抑制血栓的形成[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后，兩組血清FBG、2hPPG、HbAlc、HMGB1 及觀察組 Homa IR 均降低，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 均不同程度的升高（P＜0.05或 P＜0.01），這提示兩組方法均不同程度的改善了血糖、炎性指標(biāo)及修復(fù)了自主神經(jīng)損傷。組間比較，觀察組血清FBG、2h PPG、HbAlc、Homa IR及HMGB1水平均低于對(duì)照組，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均高于對(duì)照組（P＜0.05），這表明在改善血糖指標(biāo)及胰島素抵抗、降低炎性水平及修復(fù)自主神經(jīng)損傷方面，觀察組的治療效果更優(yōu)，這在中醫(yī)癥候積分及臨床療效比較方面也得到了佐證，與文獻(xiàn)[14，17]的研究結(jié)果是一致的。

綜上所述，桃紅四物湯輔助治療2型糖尿病陰虛血瘀證患者具有較好的臨床療效，有效改善血糖指標(biāo)和胰島素抵抗，修復(fù)自主神經(jīng)損傷，降低炎性反應(yīng)水平，且較安全，優(yōu)于單純西藥治療的效果，這對(duì)于2型糖尿病陰虛血瘀證患者的臨床治療具有一定的借鑒意義。