張小玲 何雪薇 謝曉娟

研究[1]表明，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）貫穿于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)生發(fā)展的全過程，是其發(fā)病機制及引起并發(fā)癥的關鍵環(huán)節(jié)。新近研究[2]提示，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種新型的促炎性細胞因子，可能是T2DM的獨立危險因子。在臨床實踐中，筆者采用桃紅四物湯治療T2DM患者，取得滿意的臨床效果。本文觀察桃紅四物湯對T2DM患者IR、心率變異性（heart rate variability，HRV）及血清HMGB1水平的影響，旨在為其臨床診療和機制研究提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月—2016年12月在本院中醫(yī)內分泌門診就診的2型糖尿病陰虛血瘀證患者120例，以隨機數字表法分為兩組。對照組60例，男 37例，女 23例；年齡 39～65歲，平均（49.5±6.7）歲；糖尿病病程 3～16 年，平均（6.3±2.2）年。觀察組 60例，男 39例，女 21例；年齡 41～65歲，平均（50.3±6.3）歲；糖尿病病程 4～15 年，平均（6.7±2.3）年。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準同意，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。兩組患者的性別構成、年齡分布、糖尿病病程、血糖水平（數據見結果部分）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）西醫(yī)診斷符合中國2型糖尿病防治指南（2013年版）的診斷標準[3]；（2）中醫(yī)辨證分型符合《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導原則》[4]關于陰虛血瘀證的診斷標準；（3）年齡 30～65 歲；（4）自愿參與試驗，依從性良好。排除標準：（1）近1個月內有急慢性感染性疾病、糖尿病酮癥酸中毒，或伴有嚴重的糖尿病并發(fā)癥；（2）心肝腎等重要臟器功能不全或其他嚴重的內外科疾??；（3）妊娠及哺乳期婦女；（4）過敏體質者；（5）同期參與其他臨床試驗者。中止和脫落標準：（1）依從性差，未遵醫(yī)囑治療者；（2）中途退出或失訪患者；（3）治療期間發(fā)生嚴重不良反應者；（4）資料不全影響療效或指標判斷者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組給予T2DM的常規(guī)治療措施，包括糖尿病健康教育，飲食控制，適量運動，給予降壓、調脂、抗凝等基礎治療；依據患者血糖水平，口服降糖藥物和（或）胰島素治療，并適時調整給藥劑量，控制目標[5]為：糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7%，空腹血糖（FBG）4.4～7.0mmol/L，餐后 2h血糖（2hPPG）＜10.0mmol/L，對于部分老年或病情危重者可適當放寬標準。每4周為1個療程，治療3個療程。觀察組在對照組治療的基礎上，輔以桃紅四物湯治療（基本方組成：桃仁、紅花、當歸、熟地黃、白芍、川芎各15g，上述中藥材由諸暨市中醫(yī)醫(yī)院中藥房購置）。1天1劑，煎湯至200mL，分早晚2次溫服，療程同對照組。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 血液學指標 分別于治療前、治療3個療程后，在清晨、空腹狀態(tài)下抽取患者肘靜脈血5mL，3000r/min離心，分離血清，-80℃冰箱保存待測。采用葡萄糖激酶法測定FBG、2h PPG水平，采用免疫比濁法測定HbA1c水平，采用放射免疫法測定空腹胰島素（FINS）水平，應用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數（Homa IR）[6]，Homa IR=（FINS×FPG）/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清中HMGB1水平，ELISA試劑盒購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司。

2.2.2 HRV指標 分別于治療前、治療3個療程后行24h動態(tài)心電圖（holter）檢查，采用美國世紀3000心率變異分析軟件計算時域指標：（1）24h平均竇性R-R 間期標準差（SDNN）；（2）24h內每 5min竇性R-R 間期平均值的標準差（SDANN）；（3）24h內全部竇性R-R 周期差值的均方根（rMSSD）；（4）24h內相鄰兩個正常竇性R-R周期差值大于50ms的個數所占的百分數（PNN50）。

2.2.3 中醫(yī)癥候積分 參照《中藥新藥治療消渴?。ㄌ悄虿。┑呐R床研究指導原則》[4]的有關標準制定，對患者治療前、治療3個療程后進行中醫(yī)癥候評分，主證包括：心悸、口渴欲飲、胸悶刺痛，次癥包括：心煩失眠、唇甲青紫、倦怠乏力、大便干結。無癥狀計0分，主證按輕、中、重分別計 2、4、6分，次證分別計 1、2、3分，累計即為中醫(yī)癥候積分。

2.2.4 不良反應 治療前、治療3個療程后檢測兩組患者血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能，記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS21.0軟件，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，正態(tài)分布者采用配對或組間t檢驗，非正態(tài)分布的Homa IR取自然對數后統(tǒng)計，等級資料比較采用Ridit檢驗，率的比較用χ2檢驗P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 療效標準 依據患者臨床癥候及中醫(yī)癥候積分減分率判定療效，中醫(yī)癥候積分減分率采用尼莫地平法計算。中醫(yī)臨床療效標準[5]分為：（1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥候消失或基本消失，積分減少率≥90%；（2）顯效：中醫(yī)臨床癥候明顯改善，積分減少率70%～89%；（3）好轉：中醫(yī)臨床癥候有一定改善，積分減少率30%～69%；（4）無效：中醫(yī)臨床癥候無明顯改善，甚或加重，積分減少率＜30%。以臨床痊愈、顯效、好轉計算總有效例數。

3.2 兩組患者血糖指標及HMGB1水平比較 研究過程中，對照組2例患者失訪，觀察組1例患者退出研究、2例失訪，對照組、觀察組有效患者分別為58例、57 例。治療前，兩組間血清 FBG、2hPPG、HbAlc、Homa IR及HMGB1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.00～0.63，P＞0.05）。治療 3 個療程后，除對照組Homa IR 無明顯變化（t=0.17，P＞0.05）外，兩組血清FBG、2hPPG、HbAlc、HMGB1 及觀察組 Homa IR 均降低（t=4.96～9.07，P＜0.05 或 P＜0.01）；觀察組血清FBG、2h PPG、HbAlc、Homa IR 及 HMGB1 水平均低于對照組（t=4.37～5.35，P＜0.05），見表 1。

3.3 兩組患者HRV指標比較 治療前，兩組間SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.00～0.23，P＞0.05）。治療 3 個療程后，兩組 SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 均不同程度升高（t=4.89～6.50，P＜0.05 或 P＜0.01）；觀察組 SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均高于對照組（t=4.21～4.79，P＜0.05），見表 2。

3.4 兩組患者中醫(yī)癥候積分及臨床療效比較 治療前，兩組間中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.17，P＞0.05）。治療 3 個療程后，兩組中醫(yī)癥候積分均降低（t對照組=4.51，P＜0.05；t觀察組=7.70，P＜0.01）；觀察組中醫(yī)癥候積分低于對照組（t=4.63，P＜0.05）。對照組、觀察組總有效率分別為84.48%、94.74%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.38，P＜0.05），見表 3。

表1 兩組2型糖尿病陰虛血瘀證患者治療前后血糖指標及HMGB1水平比較（x±s）

表2 兩組2型糖尿病陰虛血瘀證患者治療前后HRV各指標水平比較（x±s）

表3 兩組2型糖尿病陰虛血瘀證患者治療前后中醫(yī)癥候積分及臨床療效比較

3.5 不良反應 治療過程中，對照組1例患者發(fā)生了輕微的低血糖反應，表現(xiàn)為出冷汗、全身無力、心悸、手腳發(fā)抖，分析原因為雙胍類藥物與胰島素聯(lián)合使用所致。觀察組1例患者述胃部不適，1例患者頸部出現(xiàn)過敏性瘙癢、紅斑。治療前后，兩組患者血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能未見明顯異常。

4 討論

1988年，Reaven[7]提出IR理論，指胰島素靶器官對胰島素的反應性降低，正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)。新近研究[8]提示，IR在糖尿病發(fā)病前就可能已經存在，可能是糖尿病、高血壓病、肥胖癥、動脈硬化等代謝綜合征的共同病理生理基礎，因此增加胰島素的敏感性、改善IR是目前預防、控制糖尿病及其他代謝綜合征的關鍵措施。自主神經病變是T2DM較為常見的并發(fā)癥，HRV是目前表征糖尿病患者是否伴發(fā)自主神經病變的最準確、最敏感的指標[9]，自主神經受損時HRV降低。HRV時域指標中，SDNN主要反映交感神經和迷走神經的總張力，rMSSD和PNN50主要反映迷走神經的張力，而SDANN主要反映交感神經的張力。生理狀態(tài)下，HMGB1是存在于細胞核中的一種重要的內源性信號分子，Dasu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在新診斷的T2DM患者中HMGB1活性上調，提示HMGB1的炎性作用在糖尿病初期已顯現(xiàn)，可能參與了糖尿病的發(fā)展及IR的產生。

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”的范疇，消渴日久，多致氣血津液耗傷，經脈失養(yǎng)，絡脈瘀阻，因此氣陰兩虛、痰瘀互結、心脈痹阻多為其病機[11]，本文所選陰虛血瘀型是“消渴”患者較為常見的臨床類型，患者可表現(xiàn)為心悸、口渴欲飲、胸悶刺痛以及心煩失眠、唇甲青紫、倦怠乏力、大便干結，舌脈可見舌質紫暗，或有瘀點、瘀斑，苔薄黃，脈細澀或細數[12]。桃紅四物湯源自于清朝吳謙所著《醫(yī)宗金鑒》[13]，方中桃仁、紅花為活血化瘀之要藥，功擅活血化瘀，使瘀血祛，血行暢；當歸補血活血，熟地黃滋陰補血、益腎填精，白芍斂陰養(yǎng)血，川芎活血行滯，四藥合用，補血而不滯血，行血而不耗血動血。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰活血化瘀之功效[13-14]。研究[15-16]表明，上述組方的有效成分多具有改善血流動力學、抑制炎癥介質釋放、抗氧化等作用，如桃仁降低毛細血管的通透性，紅花抑制血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）活性，川芎抑制內皮素-1的表達與釋放、抑制血小板聚集、增加溶酶體膜的穩(wěn)定性、改善血流狀態(tài)，且具有較強的抗氧化損傷作用[15]；白芍能夠使脂氧酶的活性受到抑制，并有效改善微循環(huán)、清除氧自由基、抑制血栓的形成[16]。

本研究結果顯示，治療3個療程后，兩組血清FBG、2hPPG、HbAlc、HMGB1 及觀察組 Homa IR 均降低，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 均不同程度的升高（P＜0.05或 P＜0.01），這提示兩組方法均不同程度的改善了血糖、炎性指標及修復了自主神經損傷。組間比較，觀察組血清FBG、2h PPG、HbAlc、Homa IR及HMGB1水平均低于對照組，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均高于對照組（P＜0.05），這表明在改善血糖指標及胰島素抵抗、降低炎性水平及修復自主神經損傷方面，觀察組的治療效果更優(yōu)，這在中醫(yī)癥候積分及臨床療效比較方面也得到了佐證，與文獻[14，17]的研究結果是一致的。

綜上所述，桃紅四物湯輔助治療2型糖尿病陰虛血瘀證患者具有較好的臨床療效，有效改善血糖指標和胰島素抵抗，修復自主神經損傷，降低炎性反應水平，且較安全，優(yōu)于單純西藥治療的效果，這對于2型糖尿病陰虛血瘀證患者的臨床治療具有一定的借鑒意義。