龔黎燕 周琴飛 鮑關(guān)愛 孔祥鳴

阿片類藥物常用于慢性中重度癌痛的治療,然而，各種阿片類藥物均會引起便秘，出現(xiàn)率高達(dá)70%～87%，且不會因?yàn)殚L期用藥而產(chǎn)生耐受，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[1]強(qiáng)調(diào)，在開始阿片藥物鎮(zhèn)痛治療之初就需要重視便秘的管理。筆者應(yīng)用經(jīng)皮穴位電刺激（transcutanous electrical acupoint stimulation，TEAS）輔助治療阿片類藥物所導(dǎo)致的便秘（opioid-induced constipation，OIC）患者146例，效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月—2016年1月本院住院的晚期惡性腫瘤癌痛患者146例，均有明確病理診斷，口服阿片藥物（鹽酸羥考酮緩釋片）鎮(zhèn)痛治療并伴有便秘。將患者隨機(jī)分為兩組。TEAS組75例，男 39例，女 36例，年齡 29～70歲，平均（51.3±3.9）歲；肺癌28例，乳腺癌14例，胃癌8例，前列腺癌6例，大腸癌5例，惡性黑色素瘤4例，胰腺癌4例，原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性癌2例，卵巢癌2例，宮頸癌1例，膽囊癌1例；上述75例患者入組時達(dá)到大劑量阿片藥物（≥相當(dāng)于口服嗎啡300mg/d）但未達(dá)到超大劑量阿片藥物[3]（≥相當(dāng)于口服嗎啡600mg/d）22例，達(dá)到超大劑量阿片藥物者8例。對照組71例，男37例，女 34例，年齡 38～70歲，平均（54.2±4.4）歲，肺癌29例，乳腺癌10例，大腸癌6例，胃癌5例，惡性黑色素瘤4例，原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性癌3例，前列腺癌3例，惡性淋巴瘤2例，卵巢癌2例，肝癌2例，惡性間皮瘤2例，軟組織肉瘤2例，胰腺癌1例；上述71例患者入組時達(dá)到大劑量阿片藥物但未達(dá)到超大劑量阿片藥物16例，達(dá)到超大劑量阿片藥物9例。兩組患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷參考中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[4]便秘診斷：以便量太少、太硬、排出艱難為特征；排出困難伴肛門墜脹、排便不盡感；每周排便次數(shù)少于2～3次。辨證分型根據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]：實(shí)證便秘證見便干、排便困難，伴腸鳴失氣、肋下脹痛、胃納減退，舌紅苔黃或白膩，脈滑、弦者；虛證便秘見大便干或不干均排出困難，汗出氣短，面白神疲、心煩少眠，脈細(xì)、沉、遲者。西醫(yī)診斷參考美國多學(xué)科工作組制定的OIC標(biāo)準(zhǔn)[2]：使用阿片藥物1周以上，自主排便次數(shù)少于每周3次，排便費(fèi)力，排便不盡，排便干燥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～70歲，男女不限，有明確病理診斷；（2）意識清楚，生命體征平穩(wěn)，卡氏評分（Karnofsky評分，KPS評分）≥60分；（3）同時符合中醫(yī)便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)以及西醫(yī)OIC標(biāo)準(zhǔn)；（4）預(yù)期壽命3個月以上；（5）無智力及精神障礙，語言表達(dá)能力正常，能合作評價疼痛及生活質(zhì)量內(nèi)容；（6）患者本人或親屬簽署知情同意書；

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）伴有呼吸抑制者；（2）伴有活動性腦血管疾??；（3）對阿片類藥物過敏者；（4）服用阿片藥物前已有便秘病史者；（5）伴有消化道不全/完全梗阻無法口服藥物者；（6）正在參與影響本研究結(jié)果評價的其他臨床試驗(yàn)者。

2 方法

2.1 治療方法 所有OIC患者均采用口服鹽酸羥考酮緩釋片（北京萌蒂制藥股份有限公司，批號202991，規(guī)格：10mg/片，40mg/片）鎮(zhèn)痛，聯(lián)合鹽酸嗎啡片劑處理爆發(fā)痛并調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物劑量，共觀察治療14天。所有患者均給予蓯蓉通便口服液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，批號：1180502，規(guī)格10mL/支），口服，1天2次，連續(xù)治療14天，并指導(dǎo)患者每日攝入足夠的液體及膳食纖維。TEAS組同時給予經(jīng)皮電刺激治療。治療儀器：HANS-100A經(jīng)皮穴位電刺激儀。參數(shù)：疏密波，頻率2/100Hz，電流強(qiáng)度以患者耐受為度。經(jīng)皮穴位電刺激操作：患者取仰臥位，穴位局部皮膚常規(guī)消毒，將電極片貼于穴位，經(jīng)皮穴位電刺激儀連接穴位，每天治療1次，每次治療30min，連續(xù)治療14天。取穴：參照2006年中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T12346-2006）《腧穴名稱與定位》，取關(guān)元、氣海、雙側(cè)天樞、雙側(cè)足三里、雙側(cè)上巨虛。實(shí)證便秘加雙側(cè)肝俞，虛證便秘加雙側(cè)腎俞、雙側(cè)三陰交。對照組同時給予TEAS相同的電極黏貼，但不給予電刺激治療（剪斷電針儀的輸出線）。研究期間所有患者一旦出現(xiàn)連續(xù)停止排便3天需排除急性腸梗阻并退出研究，更改通便治療方案。研究期間所有患者不進(jìn)行化療、介入治療、神經(jīng)阻滯治療等可能干擾便秘觀察的治療方式。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 腸功能指數(shù)（bowel fuction index，BFI） 腸功能指數(shù)[6]包括3項(xiàng)：過去1周內(nèi)（1）排便費(fèi)力程度；（2）排便不盡感程度；（3）排便的總體滿意度。以上3項(xiàng)均由醫(yī)務(wù)人員詢問，患者打分，計(jì)分范圍：0～100。0分表示無感覺，100分表示感覺最強(qiáng)烈。量表總分為3個項(xiàng)目的平均分，分?jǐn)?shù)越高，便秘越嚴(yán)重。

2.2.2 生活質(zhì)量評定 采用中文版便秘患者生存質(zhì)量自評量表（PAC-QOL）[7]。該量表包括28個條目，涉及4個維度即軀體不適（條目1～4）、心理和社會不適（條目 5～12）、擔(dān)心和焦慮（條目 13～23）、滿意度（條目24～28），每個條目可供選擇答案包括5點(diǎn)Likert法：（1）關(guān)于程度：沒有、有一點(diǎn)、一般，比較嚴(yán)重、非常嚴(yán)重；（2）關(guān)于頻率：沒有、偶爾、有時、經(jīng)常、一直是。評分方法：各個條目Likert法分別對應(yīng)的分?jǐn)?shù)為0、1、2、3、4分。各維度得分為該維度所有條目的平均分，總分為所有條目的平均分，得分越高生活質(zhì)量越低。于治療開始前和結(jié)束后所有患者進(jìn)行自我評價并打分，統(tǒng)計(jì)上述4個維度得分并計(jì)算總分。

2.2.3 便秘癥狀積分 參照《中醫(yī)脾胃學(xué)說應(yīng)用研究》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]判定，見表1。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。對計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 便秘癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)

表2 兩組阿片類藥物導(dǎo)致便秘患者腸功能指數(shù)比較（分，x±s）

表3 兩組阿片類藥物導(dǎo)致便秘患者治療前后PAL-QOL評分比較（分，x±s）

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]痊愈：癥狀消失，便秘癥狀積分為0，保持2周及以上；顯效：癥狀改善明顯，積分降低2/3以上，保持2周及以上；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，便秘癥狀積分降低1/2以上；無效：癥狀改善但便秘癥狀積分降低未超過1/2或癥狀加重。計(jì)算公式：[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

3.2 兩組患者一般情況及不良反應(yīng)比較 TEAS治療組共75例，研究周期（14天）中因嚴(yán)重便秘需更改其他治療方式出組3例，可評價72例，實(shí)證便秘者19例，占26.4%，虛證便秘者53例，占73.6%；對照組71例，研究周期中因嚴(yán)重便秘需更改其他治療方式出組4例，可評價67例，實(shí)證便秘者17例，占25.4%，虛證便秘者50例，占74.6%。研究過程中，治療組未出現(xiàn)因經(jīng)皮穴位電刺激引起的暈針、過敏等不良反應(yīng)。

3.3 兩組患者治療前后腸功能指數(shù)比較 治療后兩組患者的腸功能指數(shù)均明顯改善（P＜0.05）。TENS組較對照組在排便總體滿意度上改善更明顯（P＜0.05）。見表 2。

3.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較 治療后TEAS組在4個維度的得分以及總分上均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中軀體不適、心理和社會不適、滿意度3項(xiàng)得分較對照組改善更明顯（P＜0.05），證明經(jīng)皮神經(jīng)電刺激在便秘治療中的效果。在總分上，TEAS組較對照組更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3.5 兩組患者便秘癥狀積分比較 兩組癥狀積分均較治療前有改善（P＜0.05），但TEAS組改善更明顯（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組阿片類藥物導(dǎo)致便秘患者治療前后便秘癥狀積分比較（分，x±s）

3.6 兩組患者臨床療效比較 TEAS組總有效率為93.06%，對照組為85.07%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.92，P=0.13）。見表 5。

4 討論

OIC是最受關(guān)注的阿片藥物胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且缺少有效的治療方法。2006年，以色列寧養(yǎng)院的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)鹽酸羥考酮緩釋片便秘的發(fā)生和藥物劑量無關(guān)[3]，其發(fā)生是由于人體胃腸道內(nèi)存在大量阿片受體，口服阿片藥物后這些受體被激活導(dǎo)致消化道平滑肌痙攣，胃、腸排空時間延長，糞便傳輸減慢[9]。糞便在結(jié)腸停留時間過長、水分過度吸收，并且胃腸道腺體分泌減少也會引起糞便硬結(jié)導(dǎo)致便秘出現(xiàn)，所以NCCN指南要求在開始阿片藥物治療時就需給予口服通便藥預(yù)防便秘[1]。中醫(yī)認(rèn)為，阿片溫燥，辛香走串，能引起大小腸氣機(jī)不暢導(dǎo)致便秘[10]。癌痛多見于惡性腫瘤晚期患者，由于歷經(jīng)手術(shù)、放療、反復(fù)化療，耗氣傷津，脾腎兩虛，兼之阿片藥物的影響，其便秘一般以虛癥（氣陰兩虛、脾腎不足）多見[11]。本研究中治療組、對照組中便秘患者均以虛癥見多，與文獻(xiàn)相符。

表5 兩組阿片類藥物導(dǎo)致便秘患者臨床療效比較[例（%）]

腸功能指數(shù)由Mundipharma Research機(jī)構(gòu)在2002年研制，其中文版在2011年引進(jìn)我國，并經(jīng)過檢測信效度證實(shí)臨床實(shí)用性強(qiáng)，簡單可靠，重視患者對便秘癥狀的自我感受[12]，可以彌補(bǔ)中醫(yī)藥治療慢性便秘的療效評價系統(tǒng)中常使用癥狀綜合評定積分（本質(zhì)上是一種復(fù)合結(jié)局指標(biāo)）可能導(dǎo)致的偏倚[13]。從本研究中可見，對OIC患者僅給予口服通便藥物也能獲得一定治療效果，治療后腸功能指數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05），在口服通便藥基礎(chǔ)上加用TEAS后各項(xiàng)積分進(jìn)一步得到改善（P＜0.05）與中醫(yī)便秘癥狀積分改善結(jié)果一致。

本研究結(jié)果還顯示，TEAS組經(jīng)治療后在軀體不適、心理社會不適等4個維度的得分以及總分上均較治療前明顯改善，和對照組比較，加用TEAS后，軀體不適、心理和社會不適、滿意度3項(xiàng)得分改善更明顯（P＜0.05），兩組總分均較治療前下降，TEAS組下降更多，但和對照組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能和樣本量偏小相關(guān)。

文獻(xiàn)證明，單純針刺對OIC有一定作用[14]，軀體-植物（內(nèi)臟）神經(jīng)反射可能是其療效基礎(chǔ)，如針刺足陽明胃經(jīng)穴位，其傳入沖動分布在脊髓投射神經(jīng)階段T10～L5，與大腸神經(jīng)節(jié)節(jié)段分布向?qū)?yīng)，可增加腸蠕動從而治療便秘[15]。而TEAS實(shí)際是一種皮膚電極的模式，相當(dāng)于無針的電針儀，采用的疏密波可以刺激釋放內(nèi)源性內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)胃腸道正常生理性運(yùn)動狀態(tài)的維持[16]。TEAS能加快結(jié)腸的運(yùn)動，有學(xué)者使用TEAS治療慢性傳輸性便秘，取得一定效果[17]。中醫(yī)認(rèn)為，便秘主要為脾胃、肝、腎、腸功能失調(diào)，上述臟腑之氣輸注于膀胱經(jīng)背部俞穴，故取脾胃經(jīng)穴、任脈和膀胱經(jīng)穴位治療便秘。肝主疏泄，調(diào)氣機(jī)，因此肝經(jīng)穴位也可取用。天樞[18]為足陽明大腸經(jīng)要穴，針刺天樞可促進(jìn)腸蠕動。關(guān)元、氣海[17]具有調(diào)補(bǔ)下焦，補(bǔ)腎虛、益元?dú)庵π?。上巨虛[18]屬足陽明胃經(jīng),可調(diào)和腸胃、通調(diào)大腸氣血陰陽治療便秘。足三里是胃腸腑病之要穴，有疏通陽明經(jīng)腑氣、利胃降濁的作用[19]。上巨虛和足三里合用[20]既可養(yǎng)脾胃，培元固本，又可通暢導(dǎo)滯、滋陰清熱，達(dá)到調(diào)和臟腑的作用，使大腸氣血津液得行。三陰交[18]是足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)和足厥陰肝經(jīng)交匯之處，是滋陰潤燥要穴，具有健脾益氣、滋陰潤燥的功效。腎主液，津液虧損則大腸燥結(jié)，故取腎俞。在本研究的OIC患者中，虛癥居多，取穴上以關(guān)元、氣海、雙側(cè)足三里、雙側(cè)上巨虛聯(lián)合雙側(cè)腎俞、雙側(cè)三陰交為主，以滋陰清熱潤燥，調(diào)和大腸經(jīng)氣血。

既往對阿片藥物所導(dǎo)致的便秘治療往往多集中在藥物探索上，效果一般[10-11]。本研究顯示，TEAS對OIC具有一定治療效果，能改善患者的腸功能指數(shù)以及生活質(zhì)量評分，改善便秘癥狀，操作簡單安全、可重復(fù)。