李 瑋 周 榮 胡萬華 吳志敏 張慧和 吳旭杰 趙 娜

帕金森病是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，通常伴有認(rèn)知功能下降、精神異常、自主神經(jīng)癥狀等非運(yùn)動系統(tǒng)癥狀，其中較常見的為抑郁癥。帕金森病抑郁（Parkinson's disease with depression，PDD）的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，對患者的身心健康及疾病的康復(fù)產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1]。帕羅西汀片作為選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物被廣泛運(yùn)用于臨床，其抗抑郁作用明確，但也存在起效慢、不良反應(yīng)多、療程較長、撤藥困難的弊端，其在帕金森病抑郁方面的運(yùn)用取得理想的治療效果[2]。隨著中醫(yī)藥在PDD研究的深入，其整體觀念及辨證論治的優(yōu)勢逐漸得到廣大醫(yī)師的認(rèn)可[3]。本研究通過頤腦解郁方聯(lián)合帕羅西汀治療PDD的研究探討頤腦解郁方的臨床效果及作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016年3月—2017年8月我院門診及住院收治腎虛肝郁型帕金森病病抑郁患者60例，隨機(jī)分為兩組。研究組30例，男18例，女12例，年齡 56～74歲，平均（65.93±6.24）歲；病程 4～13 年，平均（7.93±1.35）年；體質(zhì)指數(shù)（23.94±2.27）kg/m2；帕金森病病情分級（Hoehn-yahr分級）[4]：1級7例，2級18例，3級5例；文化程度：小學(xué)8例，初中13例，高中及以上9例；伴發(fā)疾?。喊榘l(fā)高血壓4例，伴發(fā)糖尿病2例，伴發(fā)冠心病3例。對照組30例，男17例，女 13例，年齡 57～73歲，平均（65.86±6.31）歲；病程4～12 年，平均（7.85±1.41）年；體質(zhì)指數(shù)（23.87±2.31）kg/m2；帕金森病病情分級：1級9例，2級17例，3級4例；文化程度：小學(xué)7例，初中12例，高中及以上11例；伴發(fā)疾?。喊榘l(fā)高血壓3例，伴發(fā)糖尿病4例、伴發(fā)冠心病2例。兩組患者男女比例、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、Hoehn-yahr分級、文化程度、伴發(fā)疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 帕金森診斷參照2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙與帕金森病學(xué)組制訂的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；帕金森病抑郁診斷參照2013年《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南》[6]。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]為腎虛肝郁型，主癥：心情抑郁，情緒不寧。次癥：脅肋脹滿而痛，易怒喜哭，思維遲緩，疲乏無力，不寐，時(shí)有太息，短氣，腰膝痠軟，五心煩熱，性欲低下，面色晦暗，小便清長，大便難解。舌脈象：舌質(zhì)淡或暗；脈沉細(xì)或沉弦。主癥2項(xiàng)，伴有次癥2項(xiàng)，舌脈象符合，即可診斷；或主癥1項(xiàng)，伴有次癥4項(xiàng)，舌脈象符合，亦可診斷。

1.3 納入、排除、剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡45～75歲，性別不限；（2）符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合帕金森病抑郁，且中醫(yī)辨證為腎虛肝郁型；（4）漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[8]24項(xiàng)總分在 20～35 分之間；（5）意識清楚，查體合作，無失語及嚴(yán)重認(rèn)知障礙；（6）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有精神病史及精神病家族史者；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全或心腦血管疾病者，甲狀腺功能減退、惡性腫瘤化患者；（3）漢密頓抑郁量表24項(xiàng)＜20分或＞35分，評定為重度抑郁者，及有明顯自殺傾向者；（4）入組前2周內(nèi)有使用抗抑郁藥物者及參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；（5）有酒精、藥物濫用病史；（6）對研究中使用的藥物成分過敏及過敏體質(zhì)者。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及被誤入的病例；（2）未完成既定治療方案者，或信息資料不完整者，影響結(jié)果療效判定及安全性評估；（3）患者本人主動退出，或服藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2 方法

2.1 治療方法 研究組和對照組的基礎(chǔ)治療方案一致，包括抗帕金森病藥物的基礎(chǔ)使用方案、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、高脂血癥等）臨床調(diào)整方案。對照組給予帕羅西汀片抗帕金森病抑郁，服用方法：口服帕羅西汀片（中美天津史克制藥有限公司，規(guī)格：20mg，生產(chǎn)批號：SK151920），每次 20mg，1 天 1 次，連續(xù)服用8周。研究組給予對照組相同的抗帕金森抑郁方案，同時(shí)服頤腦解郁湯，藥物組成：槲寄生、制首烏各10g，生白芍15g，五味子9g，郁金、百合各10g，合歡皮9g，柴胡10g（常規(guī)煎制成每包200mL，由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一熬制）。服用方法：1天1劑，早晚各服1次，連續(xù)服用8周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 采用統(tǒng)一帕金森病評定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）[9]評定患者帕金森病疾病的輕重程度，UPDRS積分為Ⅰ部分精神行為情緒、Ⅱ部分日常生活活動、Ⅲ部分運(yùn)動檢查積分之和，即評得分值越高，其帕金森病癥狀越嚴(yán)重。HAMD篩選因子評分（7項(xiàng)）[10]：抑郁情緒、睡眠不深、早醒、工作和興趣、阻滯、軀體焦慮、胃腸道癥狀。分別于治療前后，采集患者空腹靜脈血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清5-羥色胺（5-hydroxytrypta-mine，5-HT）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）水平變化。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，等級資料組間對比采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間對比行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，經(jīng)方差齊性分析方差齊，且符合正態(tài)分布，組間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比采用配對樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]采用漢密頓抑郁量表（HAMD）[8]評定患者的抑郁程度，選用24項(xiàng)版本?？偡衷降停∏樵捷p；總分愈高，病情越重。HAMD評分減分率=[（治療前HAMD評分-治療后HAMD評分）/治療前HAMD評分]×100%。以治療結(jié)束時(shí)HAMD評分的減分率為療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：HAMD評分≤7分為痊愈；HAMD評分減分率≥50%為顯著進(jìn)步；HAMD評分減分率≥25%，但＜50%為進(jìn)步；減分率＜25%為無效。

3.2 兩組療效比較 研究組療效高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。明顯低于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組腎虛肝郁型帕金森病抑郁患者HAMD評分、UPDRS評分比較（分，x±s）

3.4 兩組治療前后HAMD篩選因子評分對比 治療前，兩組各項(xiàng)HAMD篩選因子評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HAMD篩選因子評分較前均明顯降低，但研究組在抑郁情緒、早醒、工作和興趣、胃腸道癥狀等篩選因子方面的評分下降更為明顯（P＜0.05），見表 3。

3.5 兩組治療前后5-HT、NE水平比較 治療前，各組患者血清5-HT、NE水平組間比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清 5-HT、NE 水平較前均明顯升高（P＜0.05），研究組患者血清 5-HT、NE水平顯著高于對照組（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組腎虛肝郁型帕金森病抑郁患者治療前后5-HT、NE 水平比較（ng/mL，x±s）

表1 兩組腎虛肝郁型帕金森病抑郁患者療效對比[例]

3.3 兩組治療前后HAMD評分、UPDRS評分比較治療后，兩組HAMD評分較治療前明顯下降（P＜0.05），治療后，研究組HAMD評分顯著低于對照組（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后UPDRS評分都有所下降（P＜0.05）；治療后，研究組 UPDRS 評分

4 討論

帕金森病與中醫(yī)所描述的“顫證”相符，主要病位在于髓海、四肢百脈，發(fā)生發(fā)展與肝腎臟腑功能失調(diào)有著十分密切的聯(lián)系。顫證發(fā)病的根源歸結(jié)于肝腎陰虛，陰精不足，髓海失于充養(yǎng)；肝精不足則肝疏泄失司，氣機(jī)壅滯；樞機(jī)不暢則脾失健運(yùn)，氣血生化失源。抑郁癥或者抑郁狀態(tài)，與“郁證”、“郁病”相符，病機(jī)主要表現(xiàn)為憂思惱怒過極、情志不暢導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，失于疏泄，脾胃運(yùn)化不及，心失所養(yǎng)，進(jìn)而機(jī)體氣機(jī)不暢，五臟陰陽氣血津液失調(diào)，終至郁郁寡歡、淡泊少言、不思飲食、不寐之郁證[11]。帕金森病抑郁，“郁”為“病”之果也，“郁”又致“病”甚，其兩者互為因果，導(dǎo)致疾病來回反復(fù)、遷延難愈。其病本虛標(biāo)實(shí)，治則大法上雖以補(bǔ)益肝腎為主，但疏肝解郁之意尤為重要，肝腎同治，標(biāo)本兼顧，方可使藥物有桴鼓之效用。據(jù)我科室多年臨床經(jīng)驗(yàn)及回顧諸多臨床文獻(xiàn)研究，在帕金森病抑郁的中醫(yī)辨證分型中，腎虛肝郁型較多。頤腦解郁方中，槲寄生、制首烏補(bǔ)益肝腎、壯骨強(qiáng)筋、填補(bǔ)精血；五味子、生白芍滋腎澀精，寧心安神；郁金行氣解郁，涼血清心；百合、合歡皮寧心安神、解郁；柴胡疏肝解郁，升陽清膽。全方集奏補(bǔ)肝益腎，解郁疏肝，安神寧心之效[12]。

表3 兩組腎虛肝郁型帕金森病抑郁患者治療前后HAMD篩選因子評分比較（分，x±s）

本研究結(jié)果提示，頤腦解郁方聯(lián)合帕羅西汀片在臨床療效上顯著優(yōu)于帕羅西汀單藥（P＜0.05），加用頤腦解郁湯劑以后，研究組的HAMD、UPDRS評分均明顯下降，而且HAMD篩選因子評分中的抑郁情緒、早醒、工作和興趣、胃腸道癥狀等子項(xiàng)目評分下降更為明顯（P＜0.05），研究組患者的抑郁情緒、睡眠、胃腸道癥狀明顯改善，抑郁癥狀明顯減少，其相關(guān)的帕金森臨床癥狀也得到較好改善，患者的生活質(zhì)量得到進(jìn)一提高。

5-HT是調(diào)節(jié)情感活動的重要物質(zhì)，中縫核中的5-HT含量與抑郁的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[13]。陸征宇等[14]研究提示，補(bǔ)腎疏肝類方藥可顯著改善帕金森病抑郁患者的臨床癥狀，究其原因可能是通過減少紋狀體神經(jīng)元凋亡、提高紋狀體多巴胺D2受體的含量、提高紋狀體DA、NE、5-HT水平實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)其具備一定的抗抑郁作用[15]。因而肝腎陰虛型帕金森病抑郁患者的運(yùn)動功能也能達(dá)到一定程度的改善，頤腦解郁方中，槲寄生能改善微循環(huán)、抗血小板聚集、鎮(zhèn)靜、增強(qiáng)免疫功能等作用；制首烏的有效成分能抗氧化，抗炎，對心、肝臟、神經(jīng)細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，還能增強(qiáng)免疫力，改善動脈粥樣硬化[16]；生白芍鎮(zhèn)靜抗驚厥，保肝，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；五味子可平衡大腦皮層的興奮和抑制，抗肝損傷，起到安定的作用；郁金保護(hù)腦組織、利膽保肝；百合能耐缺氧、鎮(zhèn)靜；合歡皮能抗抑郁，抗焦慮，鎮(zhèn)靜催眠；柴胡能鎮(zhèn)靜，抗驚厥，抗炎，保護(hù)肝細(xì)胞[17]。諸多藥物協(xié)同起到改善循環(huán)，保護(hù)腦、心、肝組織細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫功能，鎮(zhèn)靜，抗抑郁的藥理作用。本研究結(jié)果提示，頤腦解郁方協(xié)同帕羅西汀發(fā)揮更大的抗抑郁作用，改善抑郁癥狀的臨床效果明顯。

綜上，在抗帕金森藥物的治療基礎(chǔ)上，頤腦解郁方輔助治療可顯著改善腎虛肝郁型帕金森病抑郁的抑郁癥狀，特別是抑郁情緒、早醒、工作和興趣、胃腸道癥狀等，其機(jī)制可能與提高血清中5-HT、NE含量有關(guān)。